探讨构建符合欧盟GMP认证的质量管理体系

北京万辉双鹤药业有限责任公司（100000）鲁荻

随着全球一体化加速发展，中国制药企业面对国内外市场激烈的竞争，因此必须力争进入全球医药产业的价值链和供应链中，成为其中重要的一环。从2012年起到2015年，跨国公司有很大一批专利药即将到期，这一现象被形象地称为“专利悬崖”（Pharmaceutical patent cliff）。世界人口数量的激增、老龄化的加剧以及全球经济危机给各国政府在财政上带来了巨大的压力，各国政府纷纷支持各种仿制药的使用，扶持仿制药产业的发展。因此对中国制药企业来说是挑战和机遇并存。

中国制药行业面临诸多的现实问题，如中国制药行业以原料药生产最具有竞争力，但缺乏高附加值制剂产品，使得进入国际市场的“中国制造”仿制药寥寥无几。尽管国内建立了GMP《药品生产质量管理规范》[1]与审批制度，但由于国内外药品质量管理体系的差异性、缺乏熟悉东西方法规及标准的人才、语言沟通的障碍等因素，导致国内制药企业在硬件、软件与人员素质方面难以达到国外GMP要求的标准。本论文以获得欧盟GMP认证制药企业实例来介绍企业按照欧盟GMP的标准，进行的大量质量管理体系的构建工作。从改造硬件、软件、转变理念、重视质量体系中的关键要素等几个方面进行分析，及时消除影响药品的不安全因素，最大程度地确保药品的安全性和有效性。

1 质量管理体系的构建

质量检验合格的药品未必是符合欧盟GMP要求的，任何一个生产环节出现偏差都会影响到最终药品的质量，而这潜在风险不一定能在最终质量检验时被发现，因此药品质量必须有一个完善的质量管理体系来保证。

国内GMP检查执行标准和管理理念，质量管理以检验控制和过程控制为主，通常是发生问题后再补救，重认证结果而轻日常管理，认证前搞突击而认证后又恢复常态，质量管理在本质上得不到真正的提高。

欧盟GMP检查虽然只有短短的4天左右时间，但是企业要想达到欧盟GMP法规要求，必须从软件改造，硬件改造及湿件方面做足做实前期准备工作，完善好整个质量管理体系的建设，同时应在质量管理工作中引入风险管理意识，通过变更控制、偏差处理、纠正与预防措施（CAPA）、自检，产品质量回顾等质量控制的工具主动发现问题，实现质量体系持续稳定改进。

1.1 软件改造 从文件体系开始，企业需要对文件进行大规模的审评，确认需要修订的文件数量以及增加新订的数量；对主要的管理文件和SOP进行翻译。建立和落实这些管理文件和操作文件需要投入大量的时间和精力，同时对人员素质和理念上的转变有很高的要求。

对文件体系存在问题较多的部分进行重点修订，如风险评估、产品质量回顾、偏差等。欧盟GMP注重风险管理，防患于未然，及时发现异常情况并做出相应的纠偏，对于偏差只要与文件规定不符，与生产条件不符，都一律视为偏差。所有的偏差都应调查清楚，并启动纠正与预防措施（CAPA）程序，在确认对产品质量没有影响后才可以放行。QA应对偏差情况进行汇总和分析，并将其作为培训的主要内容，从中吸取教训，积累经验，避免同样的偏差再次发生。

细化流程要求每一个环节都要有规定。欧盟认证的现场检查通常是以产品为主线，按其生产流程进行纵向检查。从物料接收到成品销售，通过物料在不同工序的流转，结合批生产记录、SOP等文件查到每个细节，实现车间每台设备都有一套相应的规程。

最后将文件所规定的内容落到实处。以前从领导层到员工做什么都是“我行我素”，认为“规定是死的，自己是活的”，而迎接欧盟检查必须将以往旧的习惯整个剔除，实现自觉按照标准操作规程做。意识的改变和培训的深入相当重要，通过对文件的一级和二级培训，到现场进行培训，笔试、口试和实操相结合进行考核，让员工通过培训知道为什么要这样做，做到什么程度为合格标准，真正理解“做什么，写什么”和“写什么，做什么”的含义。

1.2 硬件改造 欧盟GMP认为高标准的硬件能够避免人员操作的随意性。欧盟GMP认证不接受“硬件不足，软件支持”的说法。因此要想达到欧盟GMP的标准，必须进行大规模的设备更新和厂房改造。硬件改造分别从公用系统、生产系统和辅助系统开始。

公用系统对空调系统、除尘系统、纯化水系统、人员物料流向、能源动力、摄像监控系统、厂房内表面和质量检验进行改造。如为保证空气洁净度及对其系统的要求—如房间压差、换气次数、温湿度、微生物、尘埃粒子等都能够达到欧盟规定的要求。增加空调机组数量，为实现对高效过滤器状态的管理，安装高效过滤器压差计，可实现高效过滤器的时时监测，每个高效过滤器配备检测孔可实现定期效验和完整性检测，并为高效过滤器维护和更换提供数据支持；每个高效过滤器配有下调风阀，可随时根据房间压差及送风量随时调整；每个房间配有压差计、温湿度仪可对空调系统硬件进行监测；系统配备外置式嗅氧发生器，表冷除湿段及加湿功能。建立直排除尘（房间）、工艺除尘（设备直接）、清洁除尘（卫生）三套系统。三套系统明确区分功能，特点是所有生产过程中产生的尘离开生产现场，避免了二次污染。

生产系统对配粉、制粒、配浆、总混、压片、灌装、包衣、检片、内包装和外包装系统进行改造。如在配粉系统改造中，增加自循环系统称量罩，为避免物料混淆和污染，将粉碎和过筛两道工序分开在不同房间进行。

辅助系统对物料转运系统、清洁、干燥系统、贮运系统和计量系统进行改造。如为满足国际认证产品生产的需要，对制粒机增加在线清洁CIP。全面完善生产系统的计量设备，提高计量精度，并具有可打印的特点，实现记录的追溯性。

1.3 转变理念 到厂检查前，欧盟检查官会提前告知检查的范围，每天检查的大致项目。但欧盟GMP认证的现场检查比国内认证更为仔细和严格。欧盟检查官员会根据每个人实际的工作情况提出有针对性的问题，然后提取他们的理解和看法，并进一步做出更深入的探讨。

国内GMP认证过于强调条款的符合性，而欧盟GMP则注重风险意识，在不影响产品质量的前提下，对于墙角的弧度，地漏的形状这类量化的标准并不细究。

在现场检查中，被检查方并不是完全被动的，也有自己的申诉权利。但是回答问题必须简单扼要，绝不多加。检查双方可以各自阐述自己的观点，最后达成共识。检查方式更具人性化、合理化。

2 质量管理体系中的关键点

2.1 风险管理 根据2005年11月19日ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）发布的Q9质量风险管理（Quality Risk Management）[2]，欧盟于2008年将质量风险管理引入GMP指南作为附录20发布，主要原则：必须生产确保适合预期用途，符合上市许可要求的药品，不能由于安全性、质量或者有效性不足而将患者置于风险之中，要达到这样的质量目标，必须有个综合设计和正确实施的系统，整合生产质量管理规范、质量控制、质量保证体系以及药品风险管理系统。

通过实施质量风险管理可完善企业质量管理系统；识别引起质量风险的关键控制点，从而降低质量管理体系中的漏洞或者盲点。此外，药品生产企业在遇到质量问题时，可通过数据量化，增强管理层进行决策的科学性和可操作性。而药品生产是药品整个环节中的重要部分，直接影响到药品的安全有效。中国是原料药的出口大国，但产品的附加值不高，因此要想增强出口药品的核心竞争力，企业就必须考虑将质量风险管理工具作为制剂产品出口到美国和欧洲的一项基本要求。

2.2 偏差处理 任何与已批准的质量标准、规定、条件、安全、环境等与生产过程中各种相关影响因素不相符的情况，都称为偏差。

偏差按照影响程度不同，分为严重偏差、重要偏差和次要偏差；按照影响范围不同可以分为局部偏差和系统偏差。严重偏差：该偏差会很明显影响到其他产品、其他批次、其他过程、其他体系或程序。重要偏差：该偏差会影响到特定批次，不太可能影响到其他产品、其他批次、其他过程、其他体系或程序。次要偏差：该偏差不太可能影响到产品。局部偏差：个别操作错误或管理疏漏造成的偏差，不影响或仅影响特定批次产品质量及工序。系统偏差：管理系统的错误，对质量过程、体系影响的偏差。

偏差的类型分为：与生成工艺有关的偏差，与设定的生成条件不相符的偏差和检验偏差。偏差处理的程序：在生产或者检验过程中，出现偏差应立即启动偏差调查，列出偏差发生的所有可能因素，对每个因素逐项分析调查。收集相关数据进行汇总分析，调查相关记录文件作为因素调查的证据，必要时进行实验确认，找出偏差发生的根源。对偏差进行分类，组织风险评估，评估偏差对质量造成的影响，评估所有相关批次，并列出处理措施。同时采取纠正与预防措施防止类似偏差再次发生。

2.3 变更控制 变更是指与药品生产GMP体系相关的某些内容发生改变。变更控制是对可能影响厂房设施、系统、设备或工艺的验证状态的变更提议或实际的变更进行审核的一个正式系统。具体步骤：申请变更（必须详细描述变更理由，包括潜在影响的评估，对质量、工艺、系统、文件、培训、注册等的影响），相关部门评估，质量部门最终批准或拒绝变更要求，实施变更，变更结果确认等。根据变更的性质、范围和对产品质量潜在影响的程度以及变更是否影响注册、变更时限等，可有不同的分类方式，如可将变更分为I级变更，II级变更，III级变更。

I级变更是指不影响注册的内部变更，包括机构调整，厂房设施标识的改变等。II级变更是指对产品的关键质量特性不大可能产生影响，也不会使生产工艺发生漂移，因而不需要主要的开发工作便可以批准执行的变更。III级变更包括对产品关键质量特性可能存在潜在重大影响，需要主要的开发工作的变更以及与注册法规相关、需要在药品管理部门备案或申报并得到批准的变更。

2.4 纠正与预防措施（CAPA） 纠正与预防措施一般简称CAPA（Corrective Action and Preventive Action），是两个不同的概念。纠正是为了消除造成偏差、缺陷、风险的原因，改变错误状态，以防止再次发生所采取的补救措施；预防措施是为了消除潜在的可造成偏差的原因，找到产生问题的根源，从根本上杜绝此类问题的再次发生。对发生的问题要进行潜在影响的评估，看是否对产品质量造成缺陷，若有则应按照偏差来处理。此外，还要进行风险评估，根据问题可能产生的影响，对问题的严重程度进行评估。根据风险级别严重程度的不同，对改正行动的级别进行划分。

获得欧盟认证仅是企业走向国际市场的第一步。从根本上落实好质量管理体系中各项要素，构建一个完善的质量体系才是药品质量生产的根本保证。面对偏差的出现，中国药品生产企业通常采取逃避、造假的手段，证明完全没有出现过“偏差”。这不仅会让欧盟检查官员产生怀疑，也不利于产品质量的改进，更不利于提高质量标准和市场竞争力的加强。药品生产企业应该正视偏差的产生，进行偏差调查发现问题，提出纠正和预防措施，进行相应的变更，运用风险管理对变更项目实施前后进行风险评估，确定变更的可行性。通过完整的质量管理体系，促进产品质量保持持续改进、持续创新。