阿替普酶治疗中高危肺栓塞的临床疗效分析

周晓明，任乃刚，冯学威* ，李世煜，叶 蕊，马 跃，赵 立

肺血栓栓塞症以肺循环和呼吸功能障碍为主要临床和病理生理特征，发病率高达0.5%，而其病死率在最初确诊的3 个月可超过15%，高于急性心肌梗死［1］。早期充分的治疗可显著降低肺血栓栓塞症病死率，并可改善其远期预后［2］，降低慢性血栓性肺动脉高压的发生与发展。溶栓和抗凝治疗是药物治疗肺栓塞的主要方法［3］，2008 年欧洲心脏病学会制订了“急性肺血栓栓塞症诊断和治疗指南”［4］，强调基于急性肺栓塞相关早期死亡风险进行危险分层。危险分层的主要依据为是否存在休克或低血压，是否存在右心功能不全、心肌损伤标记物升高等，并依据危险因素进行分层治疗［5］。本研究回顾性分析我科对39 例中、高危肺栓塞患者进行阿替普酶溶栓治疗的有效性及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009 年10 月至2012 年3月我科收治的39 例急性肺血栓栓塞患者。所有病例均经肺动脉CTA 证实存在肺动脉栓塞，均行肺动脉CTA 检查、心脏超声、心肌酶谱、肌钙蛋白、B 型利钠肽(BNP)/N 端B 型利钠肽原(NTproBNP)。依据2008 年欧洲心脏病学会制订的“急性肺血栓栓塞症诊断和治疗指南”，定义如下:高危患者为出现低血压或休克、右室功能不全及心肌损伤的表现(出现低血压或休克时即不需进一步评估右心功能和心肌损伤);中危患者为出现右室功能不全和/或心肌损伤的表现。

1.2 方法 所有患者均在开始治疗前完善肺动脉CTA 检查、心脏超声、12 导联心电图、心肌酶谱、肌钙蛋白、BNP/NT-proBNP。同时给予绝对卧床，经鼻导管或面罩吸氧，心电血压血氧监护。休克患者予以抗休克治疗。所有患者均在常规治疗下给予阿替普酶(爱通力TM，勃林格殷格翰，德国)50 mg 静脉溶栓，初始2 min 内静脉注射8 mg，之后于2 h 内缓慢推注50 mg。溶栓后，于部分凝血激酶时间(APTT)回缩至正常对照的1.5 ～2.5 倍时，开始低分子肝素0.4 mL(如体重＞70 kg则调整至0.6 mL)皮下注射3 ～5 d，每12 小时1 次，并于使用低分子肝素过程中叠用华法令，调整INR至2 ～3 后停用低分子肝素，华法令依照肺栓塞高危因素及原发病至少使用3 ～6 个月。

1.3 观察指标 ①自溶栓开始24 h 后症状的变化;②溶栓24 h 后心肌损伤标记物变化(心肌酶谱CK、CK-MB、肌钙蛋白TnI);③溶栓后5 ～7 d 心脏超声肺动脉压或右心负荷变化，应用超声心动图估测肺动脉最大收缩压时，以三尖瓣最大反流速度估测最大跨瓣压差，加14 mmHg 为肺动脉最大收缩压;④溶栓24 h 后氧合指数的变化;⑤出血并发症及凝血指标变化;⑥溶栓治疗7 ～14 d 后复查肺动脉CTA 充盈缺损的变化;⑦治疗转归。

1.4 疗效判断标准 对比分析溶栓前后心肌酶谱、肌钙蛋白、氧合指数、肺动脉压力的变化及肺动脉CTA 内充盈缺损的改善，结合临床症状均见改善者定义为有效，其中有一项未见明显改善且无其他原因可解释者定义为无效。总有效率=(总例数-无效数)/总例数×100%。

1.5 统计分析 采用SPSS 17.0 软件，计量数据采用±s 表示，数据比较采用t 检验，计数资料比较采用卡方检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 39 例患者均无溶栓禁忌，男18例，女21 例，年龄21 ～78 岁，平均(61.31 ±14.48)岁。高危患者18 例，其中休克伴有明显右室功能不全的高危患者7 例;休克或低血压同时伴心肌损害11 例。中危患者21 例，其中单纯右室功能不全者11 例，合并心肌损害者10 例。起病距治疗时间1 ～14 d，平均6 d。其中肺栓塞的高危因素，包括深静脉血栓(DVT)病史3 例，复发性肺栓塞2 例，脑梗死3 例，糖尿病2 例，肾病综合征2例，术后3 例(剖宫产1 例，泌尿系结石1 例，胃癌术后1 例)，类风湿关节炎1 例，抗磷脂抗体综合征1 例，肿瘤3 例(卵巢癌1 例，肺癌2 例，胃癌1例)，骨折2 例，房颤1 例，重症肺炎1 例，长途旅行2 例。1 例患者溶栓开始约5 min 出现呼吸心跳骤停，经心肺复苏无效死亡。最终完成阿替普酶溶栓者38 例，纳入溶栓前后对照统计分析。

2.2 溶栓前后临床指标及客观检查指标变化

2.2.1 气短症状的缓解情况 纳入的38 例急性患者中，24 h 内气短症状明显缓解者34 例(89.5%)，气短平均缓解时间为(6.8 ±5.1)h。

2.2.2 右室功能障碍的缓解情况 治疗前，28 例患者经超声心动图提示肺动脉高压及右室功能障碍，间接估测肺动脉压力收缩压平均为(61.94 ±14.73)mmHg，仅有3 例中危患者超声心动图未发现右室功能不全。高危及中危患者发生右室功能障碍的构成比分别为7/18、11/21(P =0.399)。溶栓治疗后复查肺动脉压力下降，因不能有效探及三尖瓣反流而不能有效估计肺动脉压力，仅1例患者因复发性肺动脉血栓栓塞溶栓效果欠佳，肺动脉压力降低不明显(溶栓前为95 mmHg，溶栓后为75 mmHg)。治疗前BNP 在高危及中危患者中的增高情况:高危13 例，中危9 例(P=0.065)。

2.2.3 心肌损伤的缓解情况 治疗前，6 例CK及CK-MB 增高，26 例患者肌钙蛋白增高，肌钙蛋白异常的发生率高于CK-MB 异常的发生率(χ2=21.20，P ＜0.001)。其中心肌酶谱CK-MB 溶栓前增高6 例，溶栓后24 h CK-MB 增高仅1 例(χ2=3.934，P=0.047);肌钙蛋白TnI 溶栓前增高28例，溶栓后24 h 仍增高者11 例(χ2=15.22，P ＜0.001)。

2.2.4 氧合指数的变化情况 溶栓前38 例患者基线氧合指数为(288.59 ±43.49)mmHg，溶栓后氧合指数为(359.97 ± 44.27)mmHg，95% CI［50.83，85.93］，t=7.895，P ＜0.001。

2.2.5 溶栓治疗7 ～14 d 后复查肺动脉CTA 充盈缺损的变化 溶栓前，所有患者均可见肺动脉CTA 内充盈缺损，溶栓治疗后7 ～14 d，仅有19 例患者复查肺动脉CTA，其中9 例患者肺动脉CTA内充盈缺损消失，6 例患者肺动脉CTA 内充盈缺损仍存在，但较前有所改善;4 例患者肺动脉CTA内充盈缺损无明显改善。

2.2.6 有效率 综合患者肺动脉CTA、超声心动图及氧合指数、心肌酶谱及肌钙蛋白均呈好转趋势为有效，共34 例。依据肺动脉CTA 判定治疗无效患者4 例(高危1 例，中危3 例);依据心脏超声判定治疗失败患者1 例，该患者经肺动脉CTA 亦判定为治疗无效。本研究总体有效34 例，总有效率为89.5%。高危患者有效16 例，有效率为94.1%，中危患者有效18 例，有效率为85.71%。

2.2.7 并发症 38 例患者中，出血并发症7 例，其中5 例为桡动脉或股动脉血气分析采血处血肿，给予局部压迫止血后好转;便潜血阳性2 例，但无柏油样便及血便，经抑酸及保护胃黏膜对症支持治疗好转。

3 讨论

治疗急性肺血栓栓塞的主要目的是使栓塞的血管再通，溶栓和抗凝治疗是肺血栓栓塞的主要治疗手段［4，6］。其治疗效益涉及有效性和安全性两个方面阿替普酶是第二代溶栓药物，是重组DNA 技术制成的单链组织纤溶酶原激活剂(t-PA)［7］。其具有纤维蛋白特异性，当纤维蛋白存在时，激活纤溶酶原的作用明显加强。本品激活血栓中已与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使其转变为纤溶酶，而对血液循环中的纤溶酶原无激活作用，安全性较高［8-9］。

本研究的总有效率为89.5%，高危患者的有效率为94.1%，与以往多项研究结果相似［10-11］，这也是目前多项指南推荐“存在血流动力学不稳定的肺栓塞患者，如果没有绝对禁忌，均应溶栓治疗”的依据。高危患者在溶栓过程中死亡1 例，死亡原因为溶栓开始后数分钟内出现呼吸心跳骤停，因未完成溶栓而未纳入最终统计分析;溶栓治疗后死亡1 例，死亡原因为恶性肿瘤远播转移，大量胸腔积液，呼吸衰竭;1 例患者起病2 周后就诊，溶栓后8 d 复查肺动脉CTA 较前未见明显变化，但超声心动图提示肺动脉压力由溶栓前的44 mm-Hg 降至正常。其余高危患者经溶栓治疗后症状、超声心动图、心肌损伤及血气分析均有明显改善，血流动力学恢复。中危患者的有效率为85.71%，与国内其他研究溶栓结合抗凝有效率76.19% ～100%相似［12-13］。本研究中，中危患者有3 例治疗无效，其中2 例存在明确复发性肺栓塞病史，1 例患者虽无既往肺栓塞病史，但有房颤病史，不能除外本次为复发性肺栓塞急性加重所致，故溶栓效果欠佳。其余患者经溶栓治疗症状、超声心动图、心肌损伤及血气分析均有明显改善。目前，对于中危患者溶栓治疗仍存在争议，多项临床研究证实，溶栓治疗比较单纯抗凝治疗可以更为快速地溶解血栓，但在是否降低血液动力学稳定患者的病死率或肺栓塞复发率方面结论尚不统一。Thabut 等［14］对461 例肺栓塞患者治疗的Meta 分析表明，与单纯抗凝比较，溶栓没有显著降低肺栓塞患者的病死率和肺栓塞复发率，却增加了大出血的几率。Konstantinides 等［15］进行了一项大型多中心随机双盲对照溶栓试验(溶栓剂为阿替普酶)，溶栓组住院病死率或者临床症状恶化而需要进一步加强治疗的发生率显著低于肝素抗凝组(P=0.006)，且溶栓组无致命的大出血或颅内出血发生。此外，对于中危患者的溶栓治疗，需依据个体情况酌情选择。如本研究中复发性肺栓塞的溶栓效果相对欠佳，但中危患者溶栓与非溶栓治疗后期肺动脉高压的发生及远期并发症目前缺乏大样本的随机对照试验证据，有待在未来研究中寻求中危患者溶栓治疗可获益的临床因素，指导中危患者的个体化治疗。

溶栓后出现并发症7 例，其中5 例为桡动脉或股动脉血气分析采血处的血肿，2 例为便潜血阳性，对症处理后均得到控制，说明50 mg 阿替普酶治疗肺栓塞具有很好的安全性。

综上所述，应用50 mg 阿替普酶2 h 静脉滴注治疗中、高危急性血栓性肺栓塞的疗效确切，安全性较高，对于高危且既往心功能较差的患者尤应尽早开始溶栓治疗，以进一步降低病死率;但对于中危患者，需依据个体情况酌情评估，及早诊断与治疗是确保疗效的关键。

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