药物基因多态性与口服降糖药物效应多样性关系的研究进展

王丹蕾 ，于 伟，肖江宁

糖尿病是以慢性高血糖为特征的特异性代谢性疾病，并逐渐成为全球性疾病。其中90%患者属于2 型糖尿病，这类患者可以采用饮食、运动调节或者药物治疗来控制血糖。不同的个体在使用口服降糖药治疗2 型糖尿病的过程中，表现出在药代动力学、疗效以及不良反应中存在显著的个体差异，这使得治疗变得复杂。但在导致个体差异的众多因素中，遗传因素起着尤其重要的作用。药物基因组学是从基因水平研究基因多态性与药物效应多样性之间的关系，指导个体化治疗，提高用药的安全性和有效性，避免严重不良反应的发生，减少药物治疗的风险和费用［1］。

口服降血糖药按其化学结构分为5 类:磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、非磺酰脲类促胰岛素分泌剂和α 糖苷酶抑制剂。以下分别介绍与各类药物相关的基因多态性及其作用。

1 磺脲类口服降血糖药物

代表药物有甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、格列喹酮等。这些药物主要用于治疗单用饮食控制无效的2 型糖尿病。与磺脲类降糖药物相关的基因主要有CYP2C19、KCNJ11、ABCC8、TCF7L2 和IRS1。

细胞色素氧化酶P450(CYP450)是一类参与内源性和外源性化合物代谢的酶。磺脲类药物主要是由CYP2C9 代谢，故该基因多态性对磺脲类的药代动力学有重要的影响。携带基因型CYP2CP3 或CYP2C93/2 的2 型糖尿病患者服用磺脲类降糖药发生低血糖的风险明显增加，原因是由2 和3 位点突变所致酶活性降低，代谢减慢。因此，CYP2C9 的基因型可以作为口服降糖药物发生不良反应的一个预测因子，在这类人群中使用磺脲类时，需密切监测患者的血糖浓度，适时调整给药剂量，以防低血糖的发生［2］。

磺脲类药物的作用机制是通过与其受体结合，引起K+-ATP 的通道关闭，β 细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子浓度升高，进而刺激胰岛素分泌。而ATP 敏感的K+通道由ABCC8 编码的SUR1(磺脲类受体1)和由KCNJ11 编码的Kir 6.2(内向整流K+通道6.2)两个亚基构成。故研究SUR1(ABCC8)和Kir6.2(KCNJ11)的基因多态性对磺脲类口服降糖药物的作用有重要意义。

SUR1(ABCC8):ABCC8 基因中的外显子16和密码子1369 在2 型糖尿病患者中分布较广，突变率较高。16-3 位点上突变纯合子t/t 基因型患者的糖化血红蛋白(HbA1c)的下降和胰岛β 细胞功能指数(HOMA-B)的提高与其他基因型相比，均明显高于其他基因型。即t/t 基因型患者口服磺脲类药物后胰岛素分泌明显增加，糖化血红蛋白明显下降［3］，ABCC8 Ser1369 Ala 基因多态性与磺脲类口服降糖药的敏感性密切相关。有临床研究显示，携带突变的Ala 等位基因型的患者，对磺脲类降糖药较敏感，服用后其空腹血糖和糖化血红蛋白水平较携带野生型纯合子的患者显著降低［4］。杨峰等［5］发现，携带Ala/Ala 基因型的患者空腹血糖和2 h 口服葡萄糖耐量较其他基因型患者均显著降低，Ser1369 Ala 基因多态性与磺脲类的降糖作用显著相关。杨毅等［6］的研究显示，携带G 等位基因的人群对磺脲类较为敏感，治疗效果优于T 等位基因型患者，可建议这类人群首选磺脲类药物治疗。

KCNJ11:E23K 是KCNJ11 常见的突变类型，且是2 型糖尿病的易感危险基因之一。E23K 基因突变可导致内分泌系统紊乱，也可导致引胰岛β细胞功能障碍，最终都可引起胰岛素分泌异常以致糖尿病［7］。E23K 基因多态性与2 型糖尿病患者在对磺脲类的敏感性和副作用方面所体现的个体性差异密相关。有研究发现，KCNJ11 与Ser1369 Ala 有很强的连锁不平衡，大多数携带KCNJ11 K23 危险等位基因的患者也携带ABCC8 Ala1369 危险等位基因［8］。K23/A1369 基因变异导致ATP 逐渐被抑制，使ATP 敏感的K 离子通道敏感性降低，进而导致患2 型糖尿病的危险。另外，K23/A1369 突变对A 位点磺脲类药物格列齐特有较强的敏感性，这可以为两个风险等位基因都是纯合子的2 型糖尿病患者从药物基因组学角度提供一个治疗手段［9］。

TCF7L2 编码是WNT 信号通路中一个关键的转录因子，该转录因子与葡萄糖稳态平衡和脂类代谢、增殖和胰岛β 细胞的功能以及高血糖素样肽1 的产生有关，是2 型糖尿病的一个危险基因。而rs7903146 位点突变则是TCF7L2 基因中突变频率最高也是作用最大的一个危险基因。它可以预示糖耐量降低到糖尿病发生的进展趋势以及疾病严重程度的增加趋势［4，10］。TCF7L2 基因是2型糖尿病患者使用磺脲类药物治疗失败的一个预测因子，尤其是rs1225372 和rs7903146 两个危险等位基因的存在，其纯合子型携带者对磺脲类药物不敏感的可能性是非危险基因携带者的两倍［11］。TCF7L2 基因突变者，磺脲类药物治疗失效率高，可考虑其他口服降糖药物。

胰岛素受体底物1(IRS1):是一个重要的信号转导蛋白，它可以调节胰岛素的代谢作用，也是2 型糖尿病发生的一个危险因子。其外显子1 上的Gly972Arg 基因突变频率较高。有研究报道，携带Gly972Arg 基因突变的2 型糖尿病患者对磺脲类药物发生继发性失效的可能性显著高于携带纯合子的2 型糖尿病患者［12］。还有些学者认为，Gly972Arg 突变会促进磺脲类药物引起的胰岛β细胞的凋亡、β 细胞功能的降低，故 IRS1 Gly972Arg 突变的2 型糖尿病患者使用磺脲类药物时应考虑更换其他口服降糖药物［4，13］。

2 双胍类口服降血糖药物

代表药物有二甲双胍、苯乙双胍等。这些药物通过抑制葡萄糖的肠道吸收，促进脂肪组织对葡萄糖的摄取，使肌肉组织无氧酵解增加，增加葡萄糖的利用，拮抗抗胰岛素因子，减少葡萄糖的消化道吸收，抑制胰高血糖素的释放，从而降低血糖。适用于轻度2 型糖尿病，尤其适合于肥胖者。与双胍类降糖药物相关的基因主要有OCT1 和OCT2。

有机阳离子转运体(OCT1、OCT2):OCT1 主要在肝脏中表达，其主要作用是把外源性物质转运进入肝细胞进行代谢，而OCT2 主要于肾脏中表达，作用是将血液中的有机阳离子物质转运进入肾脏进行排泄。二甲双胍是有机阳离子转运体的底物，主要通过OCT1 摄取入肝细胞，且主要经肾脏排泄，故OCT1、OCT2 对二甲双胍的药代动力学发挥着极其重要的作用。有研究将小鼠的OCT1 敲除，发现二甲双胍在肝脏中的血药浓度降低，降糖作用减弱［14］。携带OCT1(R61C，G401S，420del 或G465R)等位基因的个体，表现出较高的药-时曲线下面积(AUC)、较高的最大血药浓度(Cmax)和较低的分布容积(V/F)［15］。故OCT1 基因突变的患者对二甲双胍在肝脏中的转运活性降低，清除率下降，降糖效应减弱，可适当加大剂量使用;在肾脏中OCT2 的转运作用远远大于OCT1，二甲双胍通过肾小管分泌首先经过OCT2转运体吸收进入肾上皮细胞，再经过MATE1(多药排毒转运体)排泄，OCT2 的基因突变(808G/T)与二甲双胍在肾脏中排泄降低和血药浓度减低有关［16-17］。另一项研究显示，在欧美人群中，携带OCT2 突变(808G/T)的患者，肾清除率增加［18］。为解释此矛盾，研究人员测定了在两个种族中存在的与808G/T 连锁的基因单型，发现亚洲人群中普遍存在的4 个单核苷酸多态性(rs3912162，rs9346814，rs936451 和rs16891232)在欧洲人群中并没有发现，而其中的一个SNP 或者与此4 个SNP 相连锁的其他SNP 可能导致OCT2 在肾脏中的表达活性改变。另有研究报道，在日本人群中，OCT2-578-576delAAG(ss94002356)位点突变与COT2 在肾脏中的表达活性降低有关［19］。在亚洲人群中，OCT2 的突变可能导致转运功能降低，肾清除减慢，降糖效应增加，可考虑减少给药剂量。

MATE1 是一种电中性的质子或有机阳离子交换体，主要存在于肾脏中，二甲双胍也是其底物之一。近来很多研究显示，MATE1 是二甲双胍在体内清除的一个决定性因子，同OCT2 一样可以影响二甲双胍的肾清除率。最近报道的MATE1非编码单核苷酸多态性rs2289669 G ＞A 可以影响二甲双胍的药效反应，即MATE1 的转运活性降低可导致糖化血红蛋白(HbA1c)显著下降［20］。总之，MATE1 转运体的缺失、突变或者其他药物导致的MATE1 活性降低，可导致二甲双胍的肾清除率显著降低［21］。

3 胰岛增敏剂(噻唑烷二酮类)

代表药物有罗格列酮、吡咯列酮等。这类药物为高选择性过氧化物酶体增殖因子激活的γ(PPARr)的特异性激动剂。通过增加骨骼肌、肝脏、脂肪组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用而发挥降血糖作用。适用于1 型糖尿病患者。PPARγ 基因分为γ1、γ2、γ3 三个亚型，体外研究已证实，PPARγ2 的基因突变可影响本类药物的疗效。有研究表明，使用罗格列酮的患者，PPARr2 为PA 型的患者使用噻唑烷二酮类药物疗效较其他基因型更为显著，空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1C)和胰岛素抵抗指数(HOMAIR)较药物治疗前显著降低［22］。故可通过检测此基因的状态来判断药物的疗效。

脂连素基因apMl 是由成熟的脂连素分泌的一个细胞因子，可以促进脂肪酸氧化和糖的吸收，并且有很强的抗炎、抗动脉粥样硬化作用。

4 促胰岛素分泌药(非磺酰脲类)

代表药物有瑞格列奈(诺和龙)和那格列奈。该药可刺激胰腺释放胰岛素而使血糖水平快速降低，但此作用有赖于胰岛中有功能的β 细胞。有机阴离子转运多肽OATP1 主要表达在肝细胞基底膜上的一种摄入型转运体，OATP 家族中最重要的是由SLCO1B1 编码的OATP1B1，可吸收和转运多种内源性物质和药物，包括瑞格列奈，进入肝细胞进而代谢和清除［23］。SLCO1B1521T ＞C 基因型在亚洲人群中常见，是瑞格列奈在体内血药浓度的独立预测因子，突变者血浆浓度显著增高。

SLCO1B1 对那格列奈的药代动力学也有显著影响;携带SLCO1B1521T ＞C 基因型的患者服用那格列奈后，血浆浓度显著高于其他基因型的患者［24］。OATP1B1 突变或OATP1B1 抑制剂所导致的OATP1B1 转运活性下降，虽能降低该类药物的代谢和排泄，增加降糖作用，但同时也增加了血浆浓度，增加了低血糖的风险［23，25］。

将药物基因组学同药物的效应结合对指导个体化给药和合理用药具有非常重要的意义。目前基于药物基因组学的基因多态性检测手段已广泛应用于临床，例如抗肿瘤药物、抗高血压药物的应用。在提高药物疗效、避免不良反应方面发挥了重要的作用，为临床医生和临床药师提供了新的治疗手段，为患者的个体化治疗指明了方向。但需要指出的是，目前多是研究基因多态性对单药的影响，但临床上药物联合使用也很常见，故在药物相互作用方面同基因多态性之间的关系，目前研究还尚不成熟，仍有很大的发展空间。

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