氨基糖苷类和糖肽类抗菌药物的治疗药物监测

郭冬杰，张相林

抗菌药物的治疗药物监测(TDM)是抗菌药物合理应用必不可少的一部分。特别是氨基糖苷类和糖肽类，两者的药代动力学特点决定了其TDM的必要性。在我国颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》中明确规定了要对肾功能不全患者、老人以及新生儿在使用氨基糖苷类和万古霉素以及去甲万古霉素时进行血药浓度监测。

氨基糖苷类抗生素属于浓度依赖型，要求较高的峰浓度以提高抗菌活性，较低的谷浓度以减少毒性。大部分氨基糖苷类抗生素经肾排泄，即使3 次/d 给药也不会有明显累积。但在肾功能不全时，半衰期可延长至40 h，即使l 次/d 给药也可以引起在肾脏内的蓄积，肾皮质内药物浓度与肾毒性密切相关，以损害肾近曲小管为主。同时，血药谷浓度上升又与耳毒性有关，有部分文献报道血药峰浓度过高也是产生耳毒性的原因之一。随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)所致感染的发生率不断增多，糖肽类抗生素的使用也随之增多。目前使用最多的糖肽类抗生素主要有万古霉素和替考拉宁，而万古霉素已经成为治疗MRSA 感染的首选药物。糖肽类抗菌药物的杀菌效果和耳肾毒性都与其血药谷浓度相关，且这类药物在不同状态人体内的代谢水平相差较大，因此，需要通过监测其在体内的浓度调整给药方案，以提高疗效，减少毒副作用的发生。

近年来，国外对抗菌药物TDM 做了大量研究，形成了临床医师、临床药师及其他相关部门共同参与的现代临床医学模式。其中研究比较广泛的仍是氨基糖苷类和糖肽类抗菌药物，特别是在儿童及肾功能不全患者中的研究显著。同时，对β-内酰胺类抗生素TDM 的研究亦逐渐开展。我国抗菌药物的TDM 尚未得到重视，TDM 不是简单的血药浓度监测，应将血药浓度与患者的实际情况相结合，及时调整给药方案，最终提高抗菌药物的临床效果，减少毒副反应的发生。

1 氨基糖苷类

氨基糖苷类抗生素的血药峰浓度和最小抑菌浓度的比值(Cp/MIC)是杀菌疗效的指标，其比值应超过12。有时，庆大霉素和妥布霉素的给药量产生的血药峰浓度要超过20 mg/L，以保证有较高的Cp/MIC［1］。

19 世纪40 年代，庆大霉素的峰浓度＞4 mg/L对绿脓杆菌感染的治疗有效［2］。80 年代，Bertino等［3］探讨庆大霉素临床效应与峰浓度/MIC 之间的关系，当峰浓度＞7 mg/L 时，对G-杆菌所致肺炎疗效显著高于浓度＜6 mg/L 的对照组。实验模型证实，当血药峰浓度/MIC ＞8 ～10 时，杀菌效果更好;但当谷浓度＞2 mg/L 时，肾脏近曲小管上皮细胞对药物重吸收增强，细胞损伤或死亡，相应的血肌酐值升高。最近一项氨基糖苷类的随机对照荟萃分析显示，持续静脉滴注可以使患者得到最佳的临床效果［4］。

氨基糖苷类的耳毒性和肾毒性不容忽视。有报道，在我国182 万聋哑儿童中，有50% ～73%为氨基糖苷类抗生素中毒的受害者［5］。一项澳大利亚的研究旨在考察庆大霉素1 次/d 给药在儿童中的安全性以及治疗药物监测对儿童患者的实用性［6］。此研究包含了79 例疑似败血症的患儿(平均年龄5.6 岁，年龄1 个月～16 岁)，共接受了106次庆大霉素治疗，治疗方案7 mg/(kg·d)，1 次/d。其中，有2 例患者发生了永久性的听力丧失(占1.88%)，95% CI［0.10，7.13］;1 例患者出现了一过性的肾毒性(占0.94%)，95% CI［＜0.10，5.73］。出现毒性的患儿亦同时接受恶性肿瘤治疗，并且在使用庆大霉素前也使用了其他具有耳、肾毒性的药物。结果表明，庆大霉素1 次/d 给药治疗儿童时，其肾毒性是不常见且可逆的，而耳毒性经常发生，并且不可逆。

近年来，许多研究者关注推广氨基糖苷类1次/d 给药，甚至有研究者认为，基于1 次/d 的给药方案，氨基糖苷类可以不再进行TDM。有报道，与庆大霉素相比，阿米卡星、妥布霉素的毒性相对较低，对于肾功能正常的患者可以不需做TDM［7］。但Croes 等［8］通过一个数学程序建立了一个氨基糖苷类的PK-PD 模型，模拟人体内的药物浓度、抑菌作用、毒性覆盖时间以及有效的给药方案。Croes 等模拟给予假设的患者(MIC 达1 mg/L)7 mg/(kg·d)的剂量，发现所有给药方案均有效，但是与2 次/d 给药和连续给药相比，1 次/d给药方案肾近曲小管细胞吸收的速度最慢，肾脏细胞杀伤最小，达到耳蜗组织的浓度最小，并且该方案肾近曲小管细胞数量在停药3 d 后开始恢复，而2 次/d 给药和连续给药肾近曲小管细胞无法再生。因此，1 次/d 给药比2 次/d 和持续给药更具有优势，既可以保证在有效的血药浓度下达到良好的抑菌作用，又可以很好地抑制肾、耳毒性的发生。同时，提示TDM 对于氨基糖苷类非常重要。

氨基糖苷类药物血药浓度的测定方法主要是HPLC 法和荧光偏振免疫法，其中HPLC 法由于具有分离效果好、色谱峰型优、灵敏度高、方法简便快捷等优点被广泛使用。

2 糖肽类

糖肽类抗生素的药代动力学研究显示，其杀菌效应与其血药浓度超过MIC 的时间及抗生素后效应(PAE)有关［9］。

万古霉素药效/药代动力学特点具有时间依赖性和较长的抗生素后效应。美国药师协会、美国传染病协会和美国感染药师协会联合成立了一个专家小组，用于审查与万古霉素监测相关的科学数据和各种争议，并根据现有的证据提供意见建议。小组发现，AUC/MIC 值是预测万古霉素有效性最有意义的药效学参数，并建议消除金黄色葡萄球菌的目标值应≥400。此外，监测谷浓度是监测万古霉素血清水平最准确、实用的方法。增加谷浓度至15 ～20 mg/L 可以达到目标AUC/MIC 值，但是目前临床实验方法并不支持。替代的方式是对于金黄色葡萄球菌感染的患者，要求万古霉素MIC≥2 mg/L。但是，也要注意增加剂量的同时，可能会增加毒副作用发生的风险［10］。

万古霉素的理想峰浓度(静脉输注后1 ～2 h)为25 ～40 mg/L，谷浓度5 ～15 mg/L。Jeffres等［11］研究表明，经肺泡灌洗液培养确诊的MRSA引起的医疗相关性肺炎患者死亡率与万古霉素的药代动力学指标(谷浓度或AUC)无相关性，增加剂量使谷浓度≥15 mg/L 的治疗方案并不优于传统给药剂量(谷浓度5 ～15 mg/L)。而对于危重患者，给予负荷剂量可以加速药物达到有效谷浓度，如25 ～30 mg/kg 负荷量的万古霉素，可以加速首个24 ～48 h 内的血药谷浓度＞8 mg/L，在保证抗菌效果的同时，峰浓度不超过中毒浓度［12］。

万古霉素主要经肾小球滤过排除体外，肾功能不全者的药物半衰期延长，血药浓度升高，从而使药物的肾毒性增加。主要不良反应-肾毒性的发生与谷浓度过高有关。有报道，在发生与未发生肾毒性的94 例医疗相关性肺炎患者中，万古霉素平均谷浓度差异有统计学意义;谷浓度≥15 mg/L 是肾毒性发生的独立危险因素［13］。

目前测定万古霉素最简便常用的方法是全自动化学发光免疫分析仪。

监测替考拉宁的主要目的则在于提高临床疗效，减少患者经济负担。替考拉宁在药动学上与万古霉素相比，具有更长的半衰期，更少的不良反应，其可以通过静脉注射或肌肉注射途径1 次/d给药［14］。由于替考拉宁的杀菌活性为时间依赖性，当抗生素浓度保持在约为最小抑菌浓度的4倍时，抗微生物作用和临床效果最好［15］。

英国制药工业协会(ABPI)建议，在严重感染中，替考拉宁稳态谷浓度应保持在10 mg/L 以上;对于金黄色葡萄球菌感染心内膜炎，最佳单一替考拉宁药物治疗应保持其最低谷浓度在20 mg/L［16］。Harding 等［17］用对数回归模型显示，替考拉宁治疗金黄色葡萄球菌感染败血症成功的概率与谷浓度成正比，与年龄成反比，结论是替考拉宁谷浓度水平应该保持在10 mg/L 以上，特别是对于老年人，这样才能治愈金黄色葡萄球菌相关败血症。

研究发现，替考拉宁与万古霉素相似，也需要一个初始负荷剂量，以加速谷浓度达到目标水平。Tobin 等［18］对英国抗菌药物参考实验室1994-2006 年的替考拉宁谷浓度进行了分析，＜10 mg/L:待优化的浓度;10 ～20 mg/L:革兰阳性菌感染治疗的目标浓度;20 ～60 mg/L:所有严重的金黄色葡萄球菌感染(包括感染性心内膜炎)的治疗目标浓度;≥60 mg/L:毒性相关浓度。结果显示，谷浓度＜10 mg/L 的患者数逐年下降，2006 年下降至13%;10 ～20 mg/L 的样本每年几乎均达到40%;1996 年，20 ～60 mg/L 的样本为这项研究的最高值(70%)，而后几年下降至30%，随后又缓慢增长到50%;而只有少于5%的样本谷浓度≥60 mg/L。结果表明，增加初始剂量或延长给药天数并且对大多数患者给予负荷剂量是十分必要的。

Fea 等［19］对202 例使用替考拉宁治疗的重症患者的829 个血液样本进行分析，再次证明了替考拉宁治疗方案中初始负荷剂量［(即前3 次给药6 mg/kg，每12 小时1 次(无论肾功能如何)］的重要性，负荷剂量患者的最低血药浓度比维持剂量患者的最低血药浓度明显升高。负荷剂量患者与未接受负荷剂量患者的平均谷浓度差异比较有统计学意义。

测定替考拉宁血药浓度目前最常用的方法是HPLC 法。由于一些抗菌药物组织分布的特殊性，随着TDM 的发展，很多医生和药师开始关注抗菌药物的组织浓度与疗效的关系。Mochizuki 等［20］分别应用HPLC 法检测替考拉宁的血药浓度和脑脊液浓度，并改进了以往检测脑脊液浓度时遇到的问题，使HPLC 法可以很好地测定患者脑脊液中替考拉宁的浓度。

综上所述，对于氨基糖苷类和糖肽类抗菌药物，TDM 势在必行。如何在氨基糖苷类和万古霉素的有效治疗和耳肾毒性之间找到一个合适的治疗剂量，提高替考拉宁的治疗效果，使糖肽类药物迅速达到有效治疗浓度，都需要通过TDM 来解决和实现。

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