比较以阿莫西林和呋喃唑酮为基础的抗幽门螺杆菌四联和三联方案

魏 莉，王林恒，贾 伟，邰志红，孙晓丹，高杰清，马 遥，强 薇

1.首都医科大学附属康复医院消化内科，北京 100041;2.北京中医药大学东方医院消化内科

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌的主要致病因子［1］，已经被世界卫生组织定义为I 类致癌原，因此根除H.pylori 治疗有重要的意义［2］。近年来H.pylori对抗生素耐药日益严重，为减少耐药菌株的产生，应选择敏感药物进行合理、正规的联合治疗。我们比较了以阿莫西林和呋喃唑酮为基础的四联、三联疗法根除H.pylori的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 临床上有上腹饱胀、疼痛、烧灼感、反酸等症状经胃镜诊断为浅表性胃炎396例、糜烂性胃炎99例、萎缩性胃炎78例、胃溃疡62例、十二指肠球部溃疡128例、复合性溃疡28例、十二指肠球炎25例，共816例，男470例，女346例，平均年龄(47.06±9.02)岁，于胃窦小弯侧距幽门5 cm 内取胃黏膜活检行快速尿素酶试验(+)。排除恶性肿瘤、肝肾等重要脏器功能不全、女性妊娠哺乳、有药物过敏史等。既往未曾抗H.pylori 治疗，实验前1个月内未使用过抗生素、铋剂、H2受体阻断剂(H2RA)、质子泵抑制剂(PPI)等。

1.2 分组 符合入选条件的816例慢性胃炎、十二指肠球炎和消化性溃疡患者随机分为4组:含PPI 四联组(252例)、含RBC 三联组(196例)、含PPI 三联组(193例)、含枸橼酸铋钾三联组(175例)。

1.3 治疗方法 含PPI 四联组:PPI(泮托拉唑40 mg 1次/d 或奥美拉唑20 mg 2次/d)+ 枸橼酸铋钾(丽珠得乐110 mg 3次/d)+ 阿莫西林(1.0 g 2次/d)+ 呋喃唑酮(0.1 g 3次/d)，共服7 d。含RBC 三联组:枸橼酸铋雷尼替丁(Ranitidine bismuth citrate，RBC 350 mg 2次/d)+ 阿莫西林(1.0 g 2次/d)+ 呋喃唑酮(0.1 g 3次/d)，共服7 d。含PPI 三联组:PPI(泮托拉唑40 mg 1次/d 或奥美拉唑20 mg 2次/d)+ 阿莫西林(1.0 g 2次/d)+ 呋喃唑酮(0.1 g 3次/d)，共服7 d。含枸橼酸铋钾三联组:枸橼酸铋钾(丽珠得乐110 mg 3次/d)+ 阿莫西林(1.0 g 2次/d)+ 呋喃唑酮(0.1 g 3次/d)。

1.4 治疗分为3个时间段 每组患者按照接受 H.pylori根除治疗的时间(2004年1月1 日－2006年12月31 日、2007年1月1 日－2009年12月31 日、2010年1月1 日－2012年12月31 日)分为3个时间段，在相同治疗方案下比较H.pylori 根除率。

1.5 观察指标及疗效评定标准 治疗前记录患者消化道症状，化验肝肾功能。治疗过程中密切观察与检测每组患者的药物不良反应，所有患者均完成1周治疗。有恶心28例、味觉异常15例、食欲不振34例，无其他严重不良反应。治疗结束4周后，消化性溃疡患者复查胃镜并于胃窦小弯距幽门5 cm 内取活检复查快速尿素酶试验，胃镜复查前日查13C 呼气试验，H.pylori均阴性为根除，其余患者复查13C 呼气试验，H.pylori 阴性为根除。复查肝肾功能。H.pylori 根除率=H.pylori 转阴数/复查病例总数×100%。

1.6 统计学分析 运用Prism 统计软件对研究数据进行统计分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 含PPI 四联组与其他各组的H.pylori 根除率比较 根除H.pylori，首次选用有效的治疗方案至关重要。由于甲硝唑及克拉霉素两种抗生素容易产生继发性耐药和交叉耐药，本研究的抗生素选用耐药率低、疗效相对较高的阿莫西林和呋喃唑酮，在此基础上，加用PPI、枸橼酸铋雷尼替丁或枸橼酸铋钾组成三联疗法根除H.pylori。为进一步提高H.pylori 根除率，本研究也探讨PPI+枸橼酸铋钾组成四联疗法作为一线治疗方案的临床价值。临床结果显示，各三联疗法组的H.pylori根除率无明显差异，分别为79.79%、79.72%和77.95%，而 含PPI 四 联 组H.pylori 根 除 率为88.28%，与其他各三联疗法组的H.pylori 根除率比较均有显著性差异(P 均＜0.05，见图1)。

图1 以阿莫西林和呋喃唑酮为基础的四联、三联疗法根除H.pylori的临床疗效Fig 1 The clinical effect of Amoxicillin and Furazolidone based triple vs quadruple therapy for the eradication of H.pylori infection

2.2 在H.pylori 根除治疗的不同时间段 由于抗生素耐药问题日益严重，同一根除方案的H.pylori 根除率有逐年明显降低的趋势，给临床治疗带来了困难。因此，本研究选用以阿莫西林和呋喃唑酮为基础的四联、三联疗法，旨在初次治疗即达到H.pylori 根除效果，从而避免耐药菌株的产生。为判定本研究选用的以阿莫西林和呋喃唑酮为基础的同一根除方案是否容易使H.pylori 产生继发性耐药从而降低H.pylori 根除率，本研究对同一治疗方案组在不同时间段的H.pylori根除率进行比较，结果显示:同一治疗组的H.pylori根除率在不同时间段无显著差异(P 均＞0.05，见图2)。由此证明:应用以阿莫西林和呋喃唑酮为基础的四联、三联疗法根除H.pylori 有利于减少耐药菌株的产生。

3 讨论

呋喃唑酮几乎不产生耐药性，口服易吸收，组织浓度高，半衰期长，且价格便宜，其疗效及安全性已得到了认同。由于H.pylori对抗生素如甲硝唑或克拉霉素等的耐药率逐年增加，国际上已推荐可以考虑采用呋喃唑酮来替代甲硝唑作为一线治疗方案，以提高首次治疗的根除率［3-5］。鉴于抗生素与铋制剂或PPI 联合应用不仅能减少H.pylori 耐药菌株的产生，而且还能增加抗生素的活性以及抗生素在胃内的药物浓度，可在一定程度上克服原发耐药和避免继发耐药产生，近年也有学者建议将四联疗法作为一线疗法［6］。

图2 在H.pylori 根除治疗的不同时间段，同一治疗方案组的H.pylori 根除率Fig 2 The eradication rate resulted from the same therapeutic regimens at differential time phase for the treatment of H.pylori infection

我们发现:本研究选用以阿莫西林和呋喃唑酮为基础的三联疗法的H.pylori 根除率，高于含铋剂或PPI加其他两种抗生素的三联疗法所报道的H.pylori 根除率［7］。研究结果提示对经典一线三联治疗方案(PPI+克拉霉素+阿莫西林)H.pylori 耐药率明显增高的地区与城市，用呋喃唑酮替代克拉霉素，将有助于提高首次治疗的H.pylori 根除率。有学者认为，当选择克拉霉素和甲硝唑的三联方案时，Meta 分析表明选择RBC 比选择PPI 会获得更高的H.pylori 根除率。而本研究选用以阿莫西林和呋喃唑酮为基础的三联疗法，选择RBC 与选择PPI，H.pylori 根除率无显著差异，表明避免使用对H.pylori 耐药的抗生素是一个至关重要的问题。

为进一步提高H.pylori 根除率，本研究也探讨PPI+枸橼酸铋钾联合组成四联疗法作为一线治疗方案的临床价值。我们发现:以阿莫西林和呋喃唑酮为基础的含PPI 四联组与其他各三联疗法组的H.pylori 根除率比较均有显著性差异。我们认为，抗生素与铋制剂或PPI 联合应用不仅能减少H.pylori 耐药菌株的产生，而且还能增加抗生素的活性以及抗生素在胃内的药物浓度，可在一定程度上克服原发耐药和避免继发耐药产生。本研究证实以阿莫西林和呋喃唑酮为基础的含PPI+枸橼酸铋钾联合组成四联疗法具有高效、经济、不良反应小、患者依从性好、无药物抵抗、H.pylori 根除率大于90%的优点。为了减少H.pylori 耐药菌株的产生，在初次给予治疗时即应力争达到根除的效果，在经典一线三联治疗方案H.pylori 耐药率明显增高的地区与城市，值得进一步探讨作为H.pylori 根除一线治疗选择方案的可能性。

通过比较近9年的含有阿莫西林+呋喃唑酮的四联疗法及三联疗法，本研究发现，在相同治疗方案下，同一治疗组的H.pylori 根除率在不同时间段无显著差异。这一结果从临床上进一步证实了阿莫西林和呋喃唑酮均为不易产生H.pylori 耐药的抗生素，是抗H.pylori 抗生素的优良选择。通过比较PPI +枸橼酸铋钾联合组成四联组与不含PPI的枸橼酸铋钾三联组的H.pylori 根除率，本研究也从临床上进一步证实了阿莫西林和呋喃唑酮的更佳抗H.pylori 疗效依赖PPI 强有力地抑制胃酸分泌使局部药物浓度增高并破坏H.pylori的生存条件。

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