气虚血瘀型轻度认知障碍患者脑血管反应性与认知功能的关系研究1）

王 晔，张如青

轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）约有近半数患者临床结局表现为阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）［1］。AD与血管性痴呆（vascular dementia，VaD）作为最主要的两个临床痴呆亚型，二者的脑血流动力学特征存在较高程度的重叠，同时血管性危险因素在两种痴呆的发生发展中均起到重要的作用［2］。脑血管反应性（cerebrovascular reactivity，CVR）是指机体在受到刺激时脑血管的自动调节能力，CVR的改变容易引起脑血流动力学的紊乱，表现出相关供血区域的功能异常。国外已有将CVR检测应用于老年性痴呆的临床研究，但迄今为止脑血管反应性的改变在MCI发病过程中的作用机制国内外还鲜有报道。我们前期的研究观察发现，MCI患者中医辨证分型中气虚血瘀证型占有极高的比例［3］。本研究结合简易智能量表（MMSE）和听觉、视觉事件相关电位（ERP）等认知功能检测手段，观察气虚血瘀型MCI患者CVR异常对其认知功能的影响，以及脑血流动力学改变与血管性危险因素之间的关系，为MCI的病因病机及辨证施治研究提供客观化参考指标。

1 资料与方法

1．1 病例来源 2011年6月—2012年6月在岳阳医院门诊及病房就医的MCI患者，收集符合诊断标准的受试者一般情况及临床资料，并进行相关量表、ERP、经颅多普勒超声（TCD）及屏气试验检查。

1．2 纳入标准及排除标准

1．2．1 纳入标准 参照Petersen［4］及2006年欧洲阿尔茨海默病协会（European Alzheimer’s Disease Consortium，EADC）MCI工作小组诊断标准［5］，并根据症状、体征、舌象及脉象结果，收集符合气虚血瘀型MCI的患者，证型标准参考1990年全国老年痴呆专题学术研讨会及相关临床经验。

1．2．1．1 MCI诊断标准 有记忆力减退和（或）其他有关认知减退的主诉（或由知情人提供认知减退病情）；认知减退症状持续大于3个月；MMSE得分24分～28分；改良长谷川痴呆量表（HDS）＞15分；日常生活能力良好，巴氏量表＞80分；认知功能的减退尚未达到痴呆的诊断标准。

1．2．1．2 气虚血瘀证诊断标准 主证：遇事善忘、心悸气短、神疲纳少、头痛并痛处不移、舌质紫红、脉涩；次证：倦怠嗜卧、少气懒言、面色晦暗、肌肤甲错、舌有瘀点瘀斑、脉沉细或结代。

1．2．2 排除标准 肺性脑病、肝性脑病、肾性脑病、急性心肌梗死、严重贫血、甲状腺功能低下、严重糖尿病、严重营养不良、帕金森病、癫痫及头部外伤等可能导致轻度认知损伤或造成脑功能障碍的疾病患者。

1．3 观察指标

1．3．1 事件相关电位 采集由听觉及视觉靶刺激信号引出的N1、P2、N2及P3成分，测量各波形潜伏期（PL）、峰间潜伏期、波幅（Amp）及峰间振幅，并观察波形分化情况［6］。

1．3．2 脑血流动力学及屏气试验

1．3．2．1 经颅多普勒 观察记录颈内动脉（ICA）、大脑前动脉（ACA）、大脑后动脉（PCA）、椎动脉（VA）、基底动脉（BA）、小脑后下动脉（PICA）等血管的频谱形态及声频特征，作为分析判断脑血流动力学功能的依据；收集两侧大脑中动脉（MCA）频谱血流峰速度（Vp）、均速度（Vm）、S／D比值、搏动指数（PI）及阻力指数（RI）。

1．3．2．2 屏气指数（BHI）计算 BHI＝（Vm’－Vm）／Vm×100／屏气时间（30s），取受检者二侧 MCA的BHI平均值进行分析（Vm’屏气后平均血流速度；Vm平静状态平均血流速度），判定结果以BHI≥1为正常范围［7］。

1．4 统计学处理 采用SPSS13．0软件，计数资料以百分比表示；计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用成组比较的t检验；两个变量间影响强度的关系，以Pearson相关系数表示；多因素分析采用Logistic回归，协变量使用进入法计算。

2 结 果

2．1 临床情况 收集符合诊断标准受试者共77例，其中2例不能配合完成BHI检测规定屏气时间，剔除在研究之外。教育程度：初中27例，高中36例，大专以上文化12例。患者一般情况、认知功能及脑血流动力学检查结果见表1、表2。

表1 气虚血瘀型MCI患者一般情况及认知功能检测结果

表2 MCI患者血管性危险因素及脑血流动力学检测

2．2 MMSE与ERP各项检测结果的相关性 MMSE与ERP（听觉、视觉）的P300潜伏期有显著相关性（r＝－0．512，P＜0．01；r＝－0．547，P＜0．01）。

2．3 BHI与认知功能检测各项指标之间的相关性 BHI与MMSE分值、听觉ERP的P2－P3峰间差呈正相关（P＜0．05），BHI与视觉ERP的P300潜伏期呈负相关（P＜0．05），其中BHI与 MMSE分值的相关性最强（r＝0．306，P＝0．008）。

2．4 脑血管危险因素对气虚血瘀型 MCI患者BHI的影响以BHI为应变量，将血管性危险因素脑动脉硬化、高血压、高脂血症、糖尿病及高黏血症作为协变量，建立Logistic多元回归分析，采用进入法筛选方式，结果脑动脉硬化和高血压对BHI具有 较强的影响（P＜0．01），高血黏度也对BHI有影响（P＜0．05）。详见表3。

表3 血管性危险因素对BHI影响的Logistic回归分析

3 讨 论

轻度认知障碍是相对于老年性痴呆而提出的一种具有不同转归方向的异质性临床综合征。当前的MCI诊断标准基于1999年Petersen等的研究成果，经过各国学者不断的补充和完善，有望通过早期发现和早期干预MCI患者，达到延缓或阻止老年性痴呆发生发展的目的。CVR反映了脑血管的自动调节能力，在受到外源性刺激或内环境改变的时候，正常的CVR通过调节脑血管的舒张和收缩，使脑组织的灌注量能够保持在一个相对稳定的区域内，然而当各种血管性危险因素作用于机体的时候，脑血流动力学改变和CVR的损害相互影响，从而使相应供血区域的脑组织功能异常的危险性增加，有可能最终造成认知储备（cognitive reserve）的下降，因此CVR的异常与记忆力和某些认知域的功能改变密切相关。Stefani等［8］报道多种痴呆亚型中，包括AD、VaD和混合性痴呆患者，血管反应性检测指标Vm和BHI明显降低，MMSE分值与BHI的减少显著相关，痴呆患者脑血管病变是重要的致病因素。

祖国医学“未病防病，已病防变”的理念与MCI的研究初衷非常吻合，特别在目前尚无实质性逆转老年性痴呆病情进展的特效药物及治疗方法的情况下，可以充分发挥中医药的理论及临床优势［9］。近年来中医学者从理论、实验及临床等方面对MCI进行了不断的探索，认为MCI是一种综合性病理状态，病因繁多且发病机制复杂多变，预后也大相径庭。MCI的发病机制可能是老龄化的特殊身体状况，容易产生负面的情志变化，导致气机逆乱，髓海、肝肾等脏腑日久虚乏，挟杂瘀、痰、火、毒等病理产物，促使本病的发生和发展。MCI的主要病机以本虚标实为主，在中医证候分型中以虚实夹杂的气虚血瘀型为常见，传统医学坚持“同病异治”和“异病同治”的客观辨证施治原则，对于体质各异的不同患者，罹患同一种疾病的发病机制有较大差异，因此有必要在客观化研究的基础上，对相关证型的病理机制做更深层次的分析。本课题研究表明，气虚血瘀型MCI患者存在较为显著的脑血流动力学改变。脑动脉硬化及脑血管狭窄有相当高的检出率，同时BHI与ERP也具有显著的相关性。ERP是有效评价认知功能的神经电生理学指标，可以定量研究记忆和认知等神经心理活动，相较MMSE具有更高的敏感性，可以更客观反映BHI异常造成的认知功能损害的程度。同时高血压、糖尿病、高血脂、高血黏度和吸烟等血管性危险因素，作为公认的VaD的高危因子，是影响AD发生发展的关键因素［10］。在气虚血瘀型MCI患者中，血管性危险因素可能通过对脑血流动力学的影响，造成认知功能的异常。本研究观察到脑动脉硬化、高血压以及高血黏度对BHI的影响非常显著，而高血脂和高血糖等危险因素，亦有可能分别通过单独或协同效应作用于脑血管，加快脑动脉硬化的进程，造成脑血管的弹性和顺应性下降，引起脑血管反应能力下降，进一步损害认知功能。

本研究中，部分气虚血瘀型MCI患者BHI在正常范围，不排除原发性神经病变的可能，而且中医证型具有个体性差异，因此对于出现这种情况的原因，可能与最初的设计存在一定的不足有关，本研究末对气虚证和血瘀证的权重积分做初始分类和研究，对于此类复合证候下的各个症状的贡献值缺乏相关统计，未能区分证候的严重程度，造成BHI分布差异可能与气虚及血瘀在发病机制中所占比重有关，有待今后的工作中进一步深入研究。

［1］ Singh N，Wang AY，Sankaranarayanan P，et al．Genetic，structural and functional imaging biomarkers for early detection of conversion from MCI to AD［J］．Med Image Comput Comput Assist Interv，2012，15：132－140．

［2］ Viticchi G，Falsetti L，Vernieri F，et al．Vascular predictors of cognitive decline in patients with mild cognitive impairment［J］．Neurobiol Aging，2012，33（6）：1127．e1－e9．

［3］ 王晔，周展红，顾慎为，等．轻度认知障碍患者事件相关电位及经颅多普勒变化与中医证型的相关性研究［J］．神经病学与神经康复学杂志，2009，6（3）：203－207．

［4］ Petersen RC，Smith GE，Waring SC，et al．Mild cognitive impairment：Clinical characterization and outcome［J］．Arch Neurol，1999，56（3）：303－308．

［5］ Portet F，Ousset PJ，Visser PJ，et al．Mild cognitive impairment（MCI）in medical practice：A critical review of the concept and new diagnostic procedure．Report of the MCI Working Group of the European Consortium on Alzheimer’s disease［J］．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2006，77（6）：714－718．

［6］ 汤晓芙．神经系统临床电生理学（下）［M］．北京：人民军医出版社，2002：216－218．

［7］ Vernieri F，Pasqualetti P，Passarelli F，et al．Outcome of carotid artery occlusion is predicted by cerebrovascular reactivity［J］．Stroke，1999，30：593－598．

［8］ Stefani A，Sancesario G，Pierantozzi M，et al．CSF biomarkers，impairment of cerebral hemodynamics and degree of cognitive decline in Alzheimer’s and mixed dementia［J］．J Neurol Sci，2009，283（1－2）：109－115．

［9］ 刘建平，郭蕾．阿尔茨海默病证候要素研究［J］．中西医结合心脑血管病杂志，2011，9（7）：870－871．

［10］ Fromm A，Lundervold AJ，Moen G，et al．A vascular approach to mild amnestic cognitive impairment：A pilot study［J］．Acta Neurol Scand Suppl，2013，（196）：73－76．