乳腺微小实性病灶的弹性应变率比值分析

沈锡琳，龙春艳，卢丽萍，莫春生，王 昆，曹修淮，刘文辉

（南方医科大学附属南海医院，广东 佛山 528200）

随着高频彩色超声仪在乳腺健康普查、体检中的普及应用，越来越多以往临床上无法发现的乳腺实性病灶被检出，这些被检出的乳腺病灶特别是最大径≤10 mm的微小实性病灶的良恶性鉴别极为重要。近年来应用超声实时组织弹性成像技术（Ultrasonography real-time tissue elastography，URTE）对乳腺病灶良恶性鉴别诊断的研究报道越来越多[1-2]。但大多采用弹性分级法来评估病灶的硬度，而采用弹性应变率比值（Strain ratio，SR）法针对乳腺微小实性病灶的研究少有报道。本研究以病理诊断为金标准，采用SR法探讨SR对鉴别乳腺微小实性病灶良恶性的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2009年4月—2013年4月因健康体检或乳房疼痛、乳腺包块、乳头溢液、溢血等于我院行常规二维超声检查者，165例共184个微小乳腺实性病灶纳入本研究。患者均为女性，平均年龄（39.8±7.4）岁（13～78岁）。病灶（最大径）纵、横及上下径均≤10mm。病灶内有明确无回声区的混合性病灶、囊性无回声病灶或病灶最大径＞10 mm者均排除在本研究范围之外。所有病例经麦默通微创旋切或手术切除完整清除病灶；或在超声引导下穿刺病灶组织活检，所获取病灶标本符合病理组织切片检查要求。

1.2 仪器与方法

使用百胜-MyLab90型彩色多普勒超声诊断仪（Esaote公司，意大利），实时线阵宽频探头，探头频率7.5～13.0 MHz，中心频率10.0 MHz。配备URTE技术及SR定量分析软件。仪器预设为乳腺检查条件。患者平卧位，当病灶位于乳腺外侧象限边缘部时为避免探头振动时可能产生侧滑及移位，采取向正常侧侧卧位。在高频二维超声检出乳腺病灶后，切换到实时双幅弹性成像模式，同时显示实时弹性图和二维灰阶图像。弹性图像取样框两侧大于病灶周边5 mm以上，上界包括乳腺皮下脂肪组织，下界包括部分胸肌组织。手持探头尽量垂直于病灶部位胸壁的切线方向，垂直作微小、中等匀速上下振动，尽量使外加压力强度一致、振幅相同及振动频率均等。当仪器显示屏上弹性压力标示控制在4～5级变绿色并保持5 s以上，冻结、回放图像截图。启动SR定量分析软件，分别勾画出病灶组织区与对照感兴趣区（Region of interest，ROI）。仪器自动分析计算 SR。所有病灶均进行至少两个切面（水平切面，矢状切面）弹性成像检查，取不同切面的最大值作为该病灶的SR。病灶位于乳头周围或乳腺组织边缘部时，为使切面内病灶两侧有可参照的乳腺组织，可选择不同角度的切面。所有病例均由操作熟练的医师在同一台百胜-MyLab90仪器、设置相同的条件下完成，自动储存图像并记录SR资料。

1.3 对照组织选取标准

对照ROI选取与病灶同深度、同层次，大小、形态相似的相邻乳腺组织作为对照。但对照ROI内不包括乳腺其他实性、混合性病灶、钙化灶、囊性无回声区，以及乳腺皮肤、胸壁肌肉组织和隆胸病例的填充物。

1.4 统计学分析

应用SPSS 13.0统计软件进行统计学处理。SR等定量资料用表示。利用不同SR界点的改变，获得多对病灶良恶性鉴别的敏感性（Sensitivity，Se）、特异性（Specificity，Sp）而构建受试者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（Area under the ROC curve，AUC）、标准误、95%可信区间。AUC≤0.5表示无诊断价值；AUC＞0.5～0.7表示诊断准确性较差；AUC＞0.7～0.9表示诊断准确性较好；AUC＞0.9表示诊断准确性高。最佳诊断临界值选择：根据ROC曲线的移动界点坐标，选择曲线上尽量靠近左上方约登指数（Youden index，YI）最高，Se与Sp之和最大，误诊率与漏诊率之和最小的切点值作为SR最佳诊断临界值。以病理检查结果为金标准，分析SR诊断临界值鉴别诊断乳腺微小实性病灶良恶性的准确性。

2 结果

2.1 临床资料与病灶的SR

165例184个乳腺微小实性病灶的最大径平均值为（6.62±1.92）mm（3.5～10.0 mm）。良性病灶 95 例114个，其中同一病例有2个病灶者（位于一侧或双侧乳腺）共13例26个病灶；3个病灶者3例9个病灶。恶性70例70个病灶。经麦默通微创旋切92例111个病灶，占60.3%（111/184）；手术切除56例56个病灶，占30.4%（56/184）；超声引导穿刺活检17例17个病灶，占9.3%（17/184）。所获病灶标本均符合病理组织切片检查要求。以病理诊断为标准，114个良性病灶的SR值0.98～3.19，平均值为1.81±0.334；70个恶性病灶的SR值1.87～6.81，平均值为2.92±0.753。良、恶性病灶组间SR比较差异具有统计学意义（t=2.352，P＜0.05）（图1，2）。

2.2 乳腺微小病灶SR的ROC曲线及SR诊断临界值

图1 左侧乳腺6.4mm×8.5mm微小实性病灶，SR为4.19。病理：浸润性乳腺导管癌。Figure 1. On the left breast 6.4 mm×8.5 mm of solid micro-lesions.SR 4.19.Pathology:invasive ductal carcinoma.

图2 右侧乳腺4.5 mm×5 mm微小实性病灶，SR为1.78，病理：乳腺纤维腺瘤并钙化。Figure 2.On the right breast 4.5 mm×5 mm of solid micro-lesions.SR 1.78.Pathology:fibroadenoma.

图3 乳腺微小病灶SR的ROC曲线。Figure 3.ROC curve elastic SR of the small breast lesions.

根据本组良恶性病灶所有可能的SR作为界点，计算对病灶良恶性鉴别的Se和Sp。以Se为纵坐标，1－Sp为横坐标作ROC曲线图（图3）。曲线的上升段陡直，AUC为0.891，面积标准误为0.023。面积的95%可信区间为0.846～0.935，不包括0.5，P=0.000，差异具有显著统计学意义。说明SR用于乳腺微小病灶良恶性的鉴别诊断准确性较高，SR值越高病灶为恶性的可能性越大。

通过ROC曲线的移动坐标诊断界点统计，本组乳腺微小病灶良恶性诊断的Se与Sp之和最大（1.586）及误诊率与漏诊率之和最小（0.414）时，SR诊断临界值为2.165。其对应的Se 81.4%（57/70），Sp 77.2%（88/114），准确性 78.8%（145/184）。诊断试验真实性综合指标YI为最高临界点（0.586）。

采用2.165作为SR诊断临界值，本组乳腺微小良性病灶的误诊率（假阳性率）为22.81%（26/114）；恶性病灶的漏诊率（假阴性率）为18.57%（13/70）。良恶性病灶SR见表1。

表1 SR诊断乳腺微小良恶性病灶的价值（个）

2.3 病灶的病理类型与SR诊断临界值

本组70个乳腺恶性微小病灶中，SR＜2.165的病灶13个（18.6%，13/70），包括浸润性乳头状癌3个和浸润性导管癌1个，病理报告浸润性导管癌与3个浸润性乳头状癌中2个只有微浸润（图4）。恶性微小病灶的病理分型与SR诊断临界值的关系见表2。

114个乳腺良性微小病灶中，26个SR≥2.165（22.8%，26/114），包括6个乳腺纤维瘤，其中3个伴较明显钙化斑；9个乳腺导管内乳头状瘤中7个伴上皮增生（图5）；5个乳腺纤维囊性病均伴有慢性炎性浸润灶。良性微小病灶的病理分型与SR诊断临界值的关系见表3。

3 讨论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。早期检出乳腺病灶特别是微小病灶并准确鉴别其良、恶性一直是临床研究的重要内容。研究表明[3-5]乳腺恶性肿瘤血供丰富，血管迂曲不规则、形成网络状血管结构，血流速度高。良性肿瘤血管结构少，呈点状、断续细线状，血流速度低。目前高分辨率的B-US、CDFI能提供乳腺较大病灶的二维形态及血流信息；对乳腺实性较大病灶的良、恶性鉴别具有良好的准确性[2-3]。常规超声对于≤10 mm的乳腺微小病变的良恶性鉴别尤为困难[6]，特别是5 mm左右的细微病灶，因病灶细小，肿瘤组织尚局限于病灶内部部分区域或尚未突破基底膜向周围组织浸润或仅有很小范围的浸润。病灶无二维灰阶形态、回声改变。绝大部分微小病灶不能检测出明显的血流信号，即使部分病灶内显示血流信号也很难进行准确的频谱测量分析，因此CDFI对其良恶性鉴别也存在一定的难度[7]。

表2 恶性病灶病理类型与SR诊断临界值（个）

图4 右侧乳腺5.5 mm×6 mm微小实性病灶，SR为1.74，病理：乳腺浸润性导管癌（微浸润）。Figure 4. 5.5 mm×6 mm solid micro-lesion in the right breast.SR was 1.74.Pathology:invasive ductal carcinoma.

图5 左侧乳腺4 mm×5mm实性微小病灶，SR为2.58。病理：乳腺纤维囊性病伴非典型增生。Figure 5. 4 mm×5 mm solid micro-lesion in the left breast,SR was 2.58.Pathology:atypical proliferative fibrocystic change.

表3 良性病灶的病理类型与SR诊断临界值（个）

URTE主要利用病变组织与正常组织间弹性系数的差别来显示病灶的硬度信息。根据URTE改良5分法标准[8-9]鉴别诊断乳腺肿块良恶性已经得到临床的广泛认同，但易受操作者主观因素的影响。而SR 法是通过 SR（SR=SR周围乳腺组织/SR病灶组织）间接反映病灶的相对硬度。通过仪器内置软件自动计算周围乳腺组织与病灶组织应变率的比值，可以避免弹性评分法在图像分析过程中人为知觉误差、运动伪像及选择偏倚[10]，较为客观地评价乳腺肿物的硬度。研究表明对比参照ROI的大小、形态及深度对SR影响明显[11]。SR除与病灶本身的硬度相关外，还与对照ROI的组织选取直接相关。对比参照ROI内乳腺纤维囊性病等基础病变是否存在及其病变程度的不一致；不同年龄段乳腺腺体的致密度及脂肪组织含量不同，都将影响SR值。有学者建议用乳腺的正常脂肪组织作为对照组织。虽然单一的乳腺脂肪组织是较理想的对照组织，但亚洲女性的乳腺普遍偏小、脂肪组织少。对于可能处在从乳腺皮下到贴近胸壁肌层等不同位置的病灶而言，在临床实际操作中很难获取与病灶大小相当、深度相同的脂肪组织作为对照ROI。Samani等[12]体外研究表明乳腺腺体组织的硬度为（3.25±0.61）kPa；乳腺脂肪组织的硬度为（3.24±0.91）kPa，二者硬度非常接近。因此本研究采用与病灶相邻同深度的乳腺组织作为对照ROI组织进行SR分析[11]。

以病理检查结果为金标准，乳腺微小实性良性病灶组SR均值（1.81±0.334）；恶性病灶组SR均值（2.92±0.753），良、恶性乳腺病灶组间差异比较具有统计学意义（t=2.352，P＜0.05）。恶性病灶的 SR平均值大于良性，说明整体上恶性病灶的硬度大于良性病灶。乳腺良、恶性病灶病理组织结构类型多样，良恶性病灶之间的硬度存在部分交叉重叠。Htmgermann等[13]指出乳头状瘤内或瘤周边常出现不典型增生和导管癌，而不典型增生为乳腺癌的癌前病变，且具有恶性特性[14]，质地较硬，SR偏高。本组良性病灶的SR均值与Zhi等[15]研究报道相近（1.81±0.334 vs.1.83±1.22），但恶性病灶的 SR 值（2.92±0.753 vs.8.38±7.65）及 SR 诊断临界值（2.165 vs.3.05）差异较大。可能因为：①本组病例病灶细小，计算的是二维显示病灶的整体SR值。而对于大病灶而言，受探头检查区域的限制，部分大病灶只能人为选取病灶局部部分区域进行分析，计算出的SR可能高于病灶整体的实际值。②恶性病例的构成差异：浸润性导管癌是乳腺最常见的恶性肿瘤，约占70%。本组浸润性导管癌占58.6%（41/70），单纯非浸润性癌（小叶原位癌、导管原位癌）及微浸润癌约占10%（7/70）。浸润性乳腺癌因癌细胞突破乳腺导管或小叶腺泡基底膜侵入间质，特别是浸润范围较大的病灶，其SR值较微小浸润的病灶高。③可能与不同品牌仪器的设置、应用软件等有关。文献报道[4]应用弹性成像技术诊断恶性乳腺微小肿块的Se、Sp和准确性分别达到84.00%、96.77%及93.10%。本组良恶性病灶鉴别诊断的Se、Sp和准确性（81.4%、77.2%和78.8%）相对较低，可能与本组病灶只单一选取SR进行分析，排除了操作者在弹性评分法中主观上综合二维或彩色多普勒等信息而影响弹性评分的可能[10]。

本组114个乳腺良性微小病灶中，26个（22.8%，26/114）病灶 SR≥2.165，其中 6个乳腺纤维瘤病灶中3个有明显钙化斑；9个乳腺导管内乳头状瘤病灶中7个伴有上皮增生或不典型增生；5个乳腺纤维囊性病均伴有慢性炎性浸润灶；腺管上皮非典型增生病灶5个及炎性肉芽肿1个。乳腺纤维腺瘤病灶伴有钙化、硬化性腺病、导管上皮增生，乳头状瘤伴有不典型增生及乳腺腺管上皮非典型增生伴钙化等恶变倾向[14]的良性病灶。可能因病灶具有恶性特性、质地较硬的病理基础及病灶伴有钙化、机化等使病灶的硬度增加。在乳腺纤维囊性病的基础上，因慢性炎症坏死机化、纤维组织增多，增生病灶与周围组织粘连等可能导致病灶的整体硬度相应增加，SR升高。

乳腺较大恶性肿瘤的SR值除与病灶的病理组织结构直接相关外，还因肿瘤病灶浸润范围大，边缘与周围组织粘连，活动度差；病灶常伴有钙化、出血机化等而表现为较高的硬度[16]。对于乳腺微小恶性病灶特别是原位癌、乳腺导管内癌及乳头状癌，癌灶微小与乳腺腺病组织混杂存在，病灶无浸润（原位癌）或浸润范围微小（微浸润），病灶多局限于乳腺导管内，多无钙化、出血机化，无周边浸润、粘连等是导致病灶的整体硬度小、SR相对较低的可能原因。本组 81.4%（57/70）的恶性病灶 SR≥2.165；而 18.6%（13/70）的恶性病灶SR＜2.165，其中有原位癌4个，乳头状癌2个，导管内癌2个。浸润性乳头状癌3个中2个只有微浸润；1个浸润性导管癌也仅有微浸润。

临床上微小乳腺良性病灶的治疗，即使是纤维腺瘤病灶内伴有钙化、硬化性腺病、导管上皮增生，乳头状瘤伴有不典型增生及乳腺腺管上皮非典型增生伴钙化等恶变倾向的病灶，采用手术单纯病灶完整切除即能完全达到治愈目的[17]。手术治疗的危害小、风险低、费用低廉。对于部分微小乳腺恶性病例如单纯非浸润性癌（0期、原位癌）和微浸润的乳头状癌，单纯完整切除即能达到局部病灶手术治疗目的，对病人的疗效好、危害小、损伤小，除可挽救病者的生命还能提高生存质量。而对于微小乳腺恶性病灶漏诊为良性病灶，可能造成治疗延误，丧失最佳治疗时期，对病者危害极大、甚至危及生命。后期治疗费用高昂、损伤大。因此，在乳腺微小实性病灶良恶性鉴别诊断上，应重点考虑提高诊断Se。较低的SR诊断临界值，可以降低假阴性率（漏诊率）减少恶性病灶的漏诊，对临床尤为重要。

综上所述，笔者认为SR可以反映乳腺微小病灶的整体硬度信息。SR诊断临界值（2.165）是一项相对较客观、可靠的量化指标，有助于乳腺微小病灶的良恶性鉴别诊断。采用URTE的SR法结合常规二维灰阶超声和彩色多普勒能提高乳腺微小病灶良恶性鉴别诊断的准确性。

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