辣椒碱的合成

顾培明， 伊 鸣， 李学强

(1. 宁夏大学 a. 宁夏能源化工重点实验室; b. 宁夏天然药物工程技术中心; c. 化学化工学院，宁夏 银川 750021)

辣椒碱(1)是从茄科植物辣椒中提取的辣椒素中最为主要的一种成份[1]，其具有多种生理活性，现已作为镇痛成分被广泛用于治疗关节炎、运动扭伤以及其他各种神经痛等疾病[2]。近年来有报道表明其还具有一定的抗癌活性，特别是对胰腺癌和前列腺癌细胞有较强的抑制作用[3,4]。从辣椒中直接提取的辣椒素含有1，二氢辣椒碱，降二氢辣椒碱，高二氢辣椒碱以及高辣椒碱等系列类似化合物。各组分的相对比例随原料与提取工艺会有所差异，尤其是高纯度的1产量受限，价格昂贵，这必然会导致其在使用上受到限制。

人工合成的1组分单一，原料来源广泛，如果能够实现产业化，将很有可能显著降低成本。目前,化学合成1的主要方法是通过8-甲基-6-壬烯酸酯的水解来制备对应羧酸,然后通过羧酸来制备高活性的酰氯，最后与香兰素胺进行酰胺化反应制备1[5～8]。

本文以(E)-8-甲基-6-烯壬酸甲酯(5)与香兰素胺的直接胺解反应作为关键步骤，高效简捷的实现了1的全合成。即6-己醛酸甲酯(2)与三苯基异丁基溴化鏻(3)经Wittig反应制得(Z)-8-甲基-6-烯壬酸甲酯(4); 4在NaNO2/HNO3存在下经双键异构化反应得到5； 5与香兰素胺盐酸盐经直接酰胺化反应合成了1(Scheme 1)，其结构经1H NMR和13C NMR确证。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Bruker 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)。

2， Aldrich；香兰素胺盐酸盐，J & K；其余所用试剂均为分析纯，用前按常规方法除水。

1.2 合成

(1)4的合成

在反应瓶中加入3800 mg(2.0 mmol)和THF 5 mL，搅拌使其呈悬浮液；氩气保护下于0 ℃缓慢滴加2.0 mol·L-1NaHMDS(六甲基二硅基胺基钠)的THF溶液1.0 mL(2.0 mmol),滴毕，反应30 min。反应体系移入低温浴(-78 ℃)中，滴加2 144 mg(1.0 mmol)的THF(2 mL)溶液[9]。滴毕，缓慢升至室温反应15 h。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压蒸除THF后用乙醚(2×20 mL)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化铵溶液和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸除乙醚后经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶50]纯化得无色液体4101 mg，产率55%；1H NMRδ: 5.24～5.16(m, 2H), 3.67(s, 3H), 2.63～2.51(m, 1H), 2.31(t,J=7.6 Hz, 2H), 2.10～2.00(m, 2H), 1.68～1.60(m, 2H), 1.43～1.32(m, 2H), 0.93(d,J=6.4 Hz, 6H);13C NMRδ: 174.21, 138.04, 126.76, 51.50, 34.03, 29.43, 26.98, 26.53, 24.65, 23.26。

(2)5的合成

氮气保护，在反应瓶中加入4180 mg(0.98 mmol)， NaNO2溶液0.08 mL(2 mol·L-1, 0.16 mmol)和HNO30.07 mL(6 mol·L-1, 0.42 mmol),搅拌下于70 ℃反应1 h。冷却至室温，加入饱和的NaHCO3水溶液5 mL，用乙酸乙酯(2×15 mL)萃取,合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸除乙酸乙酯得淡黄色液体5165 mg，产率92%(E/Z=86/14)；1H NMRδ: 5.41～5.28(m, 2H), 3.66(s, 3H), 2.31(t,J=7.6 Hz, 2H), 2.26～2.18(m, 1H), 2.01～1.96(m, 2H), 1.66～1.58(m, 2H), 1.41～1.33(m, 2H), 0.95(d,J=6.4 Hz, 6H);13C NMRδ: 174.29, 138.03, 126.47, 51.44, 33.94, 32.12, 30.99, 29.09, 24.41, 22.64。

(3) 1的合成

在反应瓶中加入香兰素胺盐酸盐102 mg(0.54 mmol)， 1,5,7-三叠氮双环[4．4．0]癸-5-烯(TBD)173 mg(1.24 mmol)及THF 6 mL，搅拌使其溶解；氩气保护下加入5 82 mg(0.45 mmol)，于80 ℃反应96 h(TLC监控)。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，旋蒸除THF,用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取,合并有机相，依次用饱和氯化铵溶液和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸除乙酸乙酯后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=1 ∶1)纯化得白色固体1 110 mg，产率80%；1H NMRδ: 6.83(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.77(d,J=1.6 Hz, 1H), 6.72(dd,J=1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 5.96(bs, 2H), 5.38～5.25(m, 2H), 4.31(d,J=5.6 Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 2.23～2.16(m, 3H), 1.98～1.93(m, 2H), 1.68～1.58(m, 2H), 1.42～1.30(m, 2H), 0.93(d,J=6.8 Hz, 6H);13C NMRδ: 173.17, 146.85, 145.21, 138.11, 130.28, 126.53, 120.77, 114.50, 110.77, 55.94, 43.57, 36.70, 32.29, 31.03, 29.33, 25.37, 22.71。

2 结果与讨论

2.1 5的合成

从2到5，理论上可以通过Schlosser改进的Wittig反应直接制备[10]。但在实验中按照相关文献[11]进行实验时，发现反应体系特别混乱，无法分离得到有价值的产物。原因可能是：在Schlosser改进的Wittig反应中先后使用了两次等当量的苯基锂；苯基锂的第一次使用是辅助膦叶立德生成，是在醛酯加入之前进入反应体系的，因此基本不会对反应走向产生本质的影响。而第二次使用苯基锂是用来进行双键结构翻转，在此醛酯已经被投入到反应中，那么苯基锂就有可能优先与酯结构发生加成反应，从而使得双键构型翻转失败。最终不得不采取了传统的Wittig反应条件先生成Z-构型双键，然后通过硝酸/亚硝酸钠辅助的双键异构化反应来制备E-构型产物。

2.2 胺解反应条件优化

实验中，曾尝试使用1.3倍量的TBD来进行5与香兰素胺盐酸盐的胺解反应，但反应没有成功。推测可能的原因是在此过程中香兰素胺上的酚羟基会消耗一定量的碱。在使用2倍量以上TBD以后，反应收率得以提升。但非常有意思的是，反应在甲苯中几乎不成功，而以THF为溶剂，收率则可达80%。

3 结论

通过醛酯与香兰素胺盐酸盐通过Wittig反应、双键异构化反应以及酯的直接胺解反应制得辣椒碱，其核磁数据与文献[5,6]值吻合。该合成路线简洁有效，由酯直接酰胺化反应是首次被作为关键步骤用于辣椒碱的合成中。

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