抗磷脂综合征18例临床分析

张悦 朱德生 管阳太

抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一种非器官特异性自身免疫性疾病，临床表现为反复发生的动静脉血栓、病态妊娠（妊娠早期流产、中晚期死胎）和血小板减少，以血清中存在抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，aPL）为特征。aPL包括抗心磷脂抗体（anti－cardiolipin antibody，aCL）、狼疮抗凝物（lupus anti－coagulant，LA）、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体（anti－beta 2glycoprotein I antibody，aβ2GP－Ⅰ）。本研究总结分析了2008－01－2012－06以神经系统损害为主要表现就诊于作者医院神经科的18例APS病例的临床资料，以提高对本病的认识。

1 对象和方法

1.1 观察对象 2008－01－2012－06以神经系统损害为主要表现就诊于作者医院神经科的APS患者18例，均符合2006年国际会议修订的APS诊断与分型标准［1］。其中男3例、女15例，发病年龄17～66岁，中位年龄37岁；确诊时病程3.5个月～2年，平均15个月。2例有多次流产史，1例有妊高征、多次胎死宫内史。

1.2 方法 回顾性分析本组病例的临床表现、神经影像学表现、实验室检查、组织病理学及治疗等相关资料。

2 结果

2.1 临床症状 18例患者中头痛9例（50%），头痛伴头晕8例（44.4%），视物模糊3例（16.7%），肢体无力11例（61.1%），发作性意识障碍4例（22.2%），发作性肢体抽搐4例（22.2%），舞蹈样发作1例（5.6%），认知障碍1例（5.6%）。

2.2 血栓事件 18例患者中合并血栓形成者15例（83.3%），其中动脉血栓7例（38.9%），静脉血栓5例〔22.2%，其中静脉血栓合并动脉闭塞1例（5.6%）〕，微血栓3例（16.7%）。7例动脉血栓患者均为脑梗死，其中1例合并心肌梗死。5例静脉血栓患者中，颅内静脉窦血栓4例（22.2%），静脉窦合并视网膜中央静脉栓塞1例（5.6%）。

2.3 神经影像学表现 18例患者影像学检查均呈异常改变，其中10例行头颅CT检查，16例行头颅磁共振（MR）检查，包括12例MRI平扫、9例头颅／颈部磁共振动脉成像（magnetic resonance angiography，MRA）、8例头颅磁共振静脉成像（magnetic resonance venography，MRV）。行CT检查的10例中，2例多发脑梗死，2例单发梗死（1例丘脑、1例内囊后肢），1例CT灌注成像（CT perfusion imaging，CTP）示左侧大脑半球改变，考虑梗死后再灌注；1例CT血管成像（computerized tomography angiography，CTA）示右侧颈部动脉虹吸段闭塞，右侧额顶叶大面积梗死灶；4例未见明显异常。16例MR检查中，MRI示:8例示腔隙灶、大面积梗死灶或缺血软化灶，广泛分布于大脑皮层、皮层下、脑室周围及基底节区等，呈单发或多发改变；3例示白质脱髓鞘，分布于双侧额、顶、颞、枕叶等不同部位；2例示局部脑组织萎缩、脑沟裂增宽；1例未见明显异常。MRA示:6例可见单侧大脑中动脉狭窄或闭塞，1例左侧大脑中动脉多条分支闭塞，部分分支狭窄；2例未见明显异常。MRV示:2例左侧横窦及窦汇区小血栓，2例上矢状窦血栓形成，1例乙状窦、下矢状窦栓塞，3例未见明显异常。图1为1例18岁女性APS患者的影像学表现，该患者因反复头痛、头晕，伴恶心呕吐2个月余而就诊。

2.4 实验室检查 18例患者均行血液风湿免疫学检测，其中12例仅检测了aCL，6例对三种抗体均进行了检测。aCL阳性16例，aβ2GP－Ⅰ阳性4例，LA阳性1例，其中aCL和aβ2GP－Ⅰ均阳性2例

2.5 组织病理学 18例中4例取外踝皮肤活组织检查。光镜下可见2例示真皮浅层小血管壁周围轻度水肿及少量炎性细胞浸润，管腔内未见血栓（图2A）；1例示真皮浅层小血管轻度扩张充血，未见血管炎改变；1例示鳞状上皮各层未见异常，皮下结构组织中少量淋巴细胞浸润；电镜下可见:1例示皮肤组织上皮细胞结构清楚，毛细血管管壁增厚，部分小血管整个管腔闭塞（图2B）；2例示上皮下结缔组织内大部分小血管壁增厚，少数小血管管腔闭塞；1例示上皮下小血管壁增厚，血管壁结构紊乱。1例取顶叶脑组织活检，光镜下可见灶性软化，间质淤血，灶性出血；电镜示脑组织内部分区域血管外脑细胞间隙有大量红细胞堆积，少数神经元局灶变性，部分神经髓鞘凸出或局灶脱髓鞘。图2为上例18岁女性APS患者皮肤活检病理表现。

2.6 治疗及疗效 本组病例中，2例予阿司匹林抗血小板聚集治疗，3例予华法林抗凝治疗，2例予华法林＋阿司匹林治疗，6例华法林＋糖皮质激素（以下简称“激素”）治疗，2例华法林＋阿司匹林＋激素治疗，2例华法林＋激素＋硫唑嘌呤治疗，1例羟氯喹＋激素＋硫唑嘌呤治疗，1例病情急剧恶化而自动放弃治疗。17例经治疗后病情均得以不同程度缓解，出院随访至今，2例病情反复2次住院治疗，余病情未见明显波动。

图1 1例18岁女性APS患者的MRI T2表现:左侧大脑半球高信号影

图2 1例18岁女性APS患者皮肤活检病理表现

3 讨论

APS是以血清aPL阳性为特点的一组临床症候群，1983年由Hughes首先报道。1999年APS国际会议首次制定了APS诊断标准的初稿（Sapporo标准）［2］。2006年国际APS分类诊断标准更新修订会议提出修改意见［1］，诊断APS必须同时具备至少1项临床标准和1项实验室标准，修订标准增加了IgG和IgM型aβ2GP－Ⅰ检测结果，同时将实验室检查2次阳性结果间隔时间增加至12周。本组病例均符合修订后的APS诊断标准。APS多见于年轻人，男女发病率之比1∶9，女性年龄中位数30岁［3］。欧洲一项纳入1000例APS患者的大型临床研究中显示，男女发病比率为1∶4.5［4］。本组资料显示女性高发，男女发病比率1∶5，与欧洲报道相符。

既往研究显示有血栓形成的患者aPL阳性率增高，且血栓形成危险度与抗体滴度正相关，强化了二者呈因果关系的力度［5］。aPL致血栓形成的具体机制尚未明确，目前认为可能通过以下机制发挥作用:（1）内皮激活及氧化介导的免疫损伤；（2）血小板活化及减少；（3）抑制蛋白C抗凝途径；（4）活化补体级联反应［6－7］。aβ2GP－Ⅰ是血栓形成的独立危险因素（Ⅱ级证据），aβ2GP－Ⅰ诊断APS的特异性高于aCL（Ⅱ级证据）［1］。3%～10%的 APS患 者 可 能 仅 有 aβ2GP－Ⅰ 阳 性 （Ⅰ 级 证 据 ）［1］。Danowski等［8］的研究显示并未发现LA作为独立危险因素参与APS血栓事件的发生。本研究中，16例 aCL 阳 性 （88.9%），4 例 aβ2GP－Ⅰ 阳 性（66.7%），1 例 LA 阳 性 （16.7%），提 示 aCL 和aβ2GP－Ⅰ可能是诊断APS较为敏感的指标。15例血栓形成患者中，aCL阳性9例（包括2例aCL和aβ2GP－Ⅰ同时阳性）；6例行aβ2GP－Ⅰ和 LA 检测的患者中有4例发生血栓事件，此4例aβ2GP－Ⅰ全部阳性，LA均为阴性，提示aβ2GP－Ⅰ与血栓形成的关系可能更为密切。

APS基本病理改变为各级血管内血栓形成而非血管炎，目前尚缺乏统一的APS病理诊断标准。本组资料中，癫痫、舞蹈样发作、认知障碍等中枢神经系统症状提示与微血管病变有关。神经影像学检查显示3例为白质脱髓鞘，8例示脑内病变主要位于大脑皮层、侧脑室旁、基底节区等部位，病灶数目、形态均无特异性，以单一发病机制无法解释。皮肤活检示3例真皮浅层小血管不同程度闭塞，1例管壁充血，结构紊乱。上述资料提示APS相关脑梗死或缺血更可能以中枢血栓性微血管病变为主。中枢微血管病变APS影像学以脑白质损害为主，此类APS可借助皮肤活检进一步明确。

APS神经系统损害有多种表现，包括脑血管疾病（短暂性脑缺血发作、脑梗死、颅内静脉窦血栓形成）的表现、癫痫、痴呆、认知障碍、偏头痛、精神异常、舞蹈病、类多发性硬化样表现、横贯性脊髓炎及眼部症状等［9］。目前认为可能与aPL和神经元髓鞘上的磷脂抗原结合而改变其结构、干扰细胞功能有关。脑血管疾病是继静脉血栓之后APS的第二大临床表现群。本研究中脑血管疾病12例（66.7%），发生率居本组病例之首，与文献报道相符［10］。主诉头痛的患者9例，其中偏头痛3例，提示头痛也是APS常见的神经系统表现。血栓形成是APS的突出特点之一，静脉血栓常见于下肢深静脉，动脉血栓多见于脑部及上肢［3］。本研究中有12例血栓形成累及中枢神经系统，脑动脉血栓形成8例（包括静脉血栓合并动脉闭塞1例），神经影像学显示全部为大脑中动脉狭窄或闭塞，提示较大的分支血管易受累，大脑中动脉最为常见，与文献报道一致［10］。

APS的治疗原则是对症处理、防止血栓和流产再发［3］。无症状aPL阳性患者无需特殊治疗。aPL阳性伴血栓形成或病态妊娠史等高危因素的患者应予抗血栓治疗。激素及免疫抑制剂等不作为APS常规治疗。在感染、疾病活动等诱发的重症APS的治疗中，一般主张抗凝联合大剂量激素短期冲击治疗，静脉应用丙种球蛋白可能有效［3］。羟氯喹可以减少aPL生成，同时有抗血小板聚集的作用，常用于常规治疗无效的病例。本研究中18例患者均以神经系统损害为主，血栓形成发生率高，主要采用抗凝和／或抗血小板治疗，11例联合免疫调节治疗。1例因合并症多，病情短期内迅速进展而放弃治疗。17例经治疗后病情缓解，随访至今，2例症状出现波动再次治疗，余均未见反复。上述资料提示APS合并血栓的患者应积极抗栓治疗，但最佳治疗时间尚不明确。长期抗凝会增加出血机会，应注意监测国际标准化比值（international normalized ratio，INR）。目前尚缺乏有关APS的前瞻性研究资料，预防APS血栓复发的治疗有待进一步明确。

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