肺泡蛋白沉积症3例报告

陆佳燕 齐栩 黄茂 解卫平

肺泡蛋白沉积症(PAP)是一类由肺泡和远端气道内积聚大量富含磷脂和蛋白样物质为特征的疾病，是一种少见的弥漫性肺疾病。尽管对本病的研究和认识不断深入，但由于本病发病率低，临床表现无特异性，加上临床医生特别是基层医院医生对该病认识不足，至今临床上误诊、漏诊率高，确诊时间长。我们总结了我院近一年来经病理学证实的PAP 3例，并结合近年来国内文献报道进行分析。

1 临床资料

例1，女，65岁，农民，因“气喘进行性加重半年余”于2011年9月27日入院。患者半年前无明显诱因出现活动后气喘。1月前伴随出现晨起咳嗽，咳少许黄痰，在某中医院就诊，查胸部CT提示双肺斑片状影，考虑肺部感染予抗感染治疗1周，疗效不佳，遂来我院就诊。既往有“糖尿病”史，“青霉素”过敏史。查体:口唇稍紫绀，听诊双肺呼吸音粗，未闻及干、湿啰音。无杵状指(趾)。实验室检查:血常规、生化指标、风湿三项、免疫五项、结核抗体、血沉、抗中性粒细胞胞浆抗体均正常，肿瘤标志物:癌胚抗原(CEA):5.77μg/L(0～13.6)，细胞角蛋白19的可溶性片段(CY21-1):12 ng/L(0～6.9)，神经元特异性烯醇化酶(NSE):18.81μg/L(0～3.3)。入院后查胸部CT示两肺弥漫分布片絮状高密度影，沿支气管走行方向分布，其内可见支气管充气征，呈地图样改变，考虑PAP(图1)。在CT引导下经皮肺穿刺活检，病理报告:右肺少许肺组织，灶性慢性炎细胞浸润，肺泡腔充满粉染、PAS染色阳性颗粒物，肺泡Ⅱ型细胞显著，胞浆泡沫状，肺泡间隔正常，考虑PAP(图2)。

例2，男，51岁，工人。因“干咳5年，伴发热，活动后气喘1周”于2011年5月17日入院。曾在外院予口服抗感染祛痰等治疗，患者体温降至正常，但仍诉活动后气喘转本院进一步诊治。既往有吸烟史30余年，平均30支/d。血常规，肝功能、肾功能、电解质均正常，抗中性粒细胞胞浆抗体组套阴性，血清总IgE正常。肿瘤标志物CEA、CY21-1和NSE等均正常。血沉:62 mm/h，C反应蛋白36.30mg/L。肺功能示轻度限制性通气功能障碍，轻度弥散功能障碍。胸部CT示两肺可见斑片状实变影及网格样改变，沿两侧肺门呈蝶翼样分布，双肺门及纵隔内未见淋巴结增大(图3)。临床考虑PAP可能。患者在全麻下行胸腔镜下左上肺楔形切除活检术。术后病理:(左肺)镜下示肺泡间质血管扩张出血，慢性炎细胞浸润，含铁血黄素沉积，纤维母细胞增生，肺泡及细支气管扩张，腔内充满伊红蛋白样物，符合PAP(图4)。

例3，男，48岁，酒店职员，因“活动后胸闷，气喘3月，干咳1月”于2010年12月7日入院。有吸烟史27年，平均20支/d。有鼻炎病史，胃溃疡病史14年，1995年因胃穿孔行手术修补。住处目前正在拆迁。入院查体两肺可闻及干、湿啰音及爆裂音。实验室检查血常规，G、GM试验，双链DNA，抗ENA抗体，抗核抗体，风湿三项，免疫五项，输血前八项，凝血功能，血沉，C反应蛋白皆为正常。生化示LDH 277 U/L，血肿瘤七项示CEA 17.77μg/L(0～13.6)，其他正常。胸部CT见两肺网状高密度影，周边伴小片状模糊影，考虑两肺间质性炎症可能(图5)。肺功能示轻度限制性通气功能障碍，中度弥散功能障碍。支气管镜检查，管腔未见明显异常，予以刷检和灌洗液脱落细胞检查。结果灌洗液外观呈乳白色，刷检及灌洗液均未见肿瘤细胞。入院后给予相应治疗，效果不佳。后在胸腔镜下行左下肺楔形切除活检术。术后病理:镜下见肺组织结构存在，大部分肺泡腔内充满均匀红染无结构物，PAS:阳性，PASD:阳性，GMS:阴性，符合PAP(图6)。

2 讨论

PAP是由病理学家Rosen等[1]首次报道，其特征为肺泡及细支气管腔内堆积大量PAS染色阳性的富磷脂蛋白样物质，导致肺通气和换气功能障碍。王辰等[2]报道，估计每年的发病率为0.36/106，本病可发生于各个年龄段，但以30～50岁最多见，男性发病高于女性，约2∶1～4∶1;72%的患者有吸烟史;家族聚集发病罕见。

PAP病因不明，可分为特发性、继发性、先天性3种[3]。先天性较少见，主要发生于婴幼儿，为常染色体隐性遗传，由SP-B基因移位突变引起[4];特发性主要发生于成人，占PAP 90%以上;继发性主要继发于肺部感染(星形放线菌感染、结核分枝杆菌感染、细胞内鸟型分枝杆菌感染以及肺孢子菌肺炎、巨细胞病毒感染等)、血液系统恶性肿瘤或吸入无机粉尘等。

PAP发病机制尚不明确，目前研究结果显示特发性PAP为一种自身免疫性疾病，由于出现GM-CSF自身中和性抗体与GM-CSF特异性结合，阻断了GM-CSF功能的发挥，导致肺泡巨噬细胞功能改变，使肺泡表面活性物质清除下降所致[5]。

PAP大多起病隐匿，症状无特异性，大部分病人以咳嗽、渐进性呼吸困难为主要表现，可伴有乏力、体力下降，合并感染时可有发热。部分严重的病例可有发绀、杵状指。肺部听诊有时可闻及湿啰音。

PAP肺功能检查可有不同程度的限制性通气功能障碍和弥散功能下降。本文例3有血清LDH、CEA升高，有文献报道[6]，部分患者可有血清LDH升高，其升高与P(A-a)O2相关，能反映PAP的严重程度;有52.9%的 PAP患者血清CEA升高，可能和肺泡Ⅱ型上皮细胞增生有一定的关系;LDH和CEA对PAP患者的病情评价和观察病情演变有一定的参考价值。新近研究发现:大多PAP患者血清和支气管肺泡灌洗液(BALF)中肺表面活性蛋白A(SPA)、肺表面活性蛋白 D(SPD)异常升高，故测定血清和BALF中的SPA和SPD有助于诊断;血清粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)抗体检测可作为诊断的敏感指标之一[7]。

PAP患者胸部X线可表现为肺内弥漫分布细小模糊结节，或羽毛状浸润阴影，其内可见支气管充气征。病灶从两侧肺门向外延伸，小斑片状阴影，呈蝶翼状，类似于肺水肿的表现，但无心脏增大的表现。也可表现为小叶浸润病变，分布于两肺，或一侧外围，轮廓模糊。胸部HRCT可表现为:(1)两肺弥漫分布的斑片状或磨玻璃样阴影，病灶与正常肺组织分界清楚，小叶间隔增厚，呈“地图样”或“铺路石”样改变，是PAP相对特征性的表现。(2)肺实变，常见于晚期，两下肺多见。是由于大量蛋白样物质沉积于肺泡所致。其内可见支气管充气征。(3)间质纤维化表现，中下肺外围分布为主的粗大的网状影伴结节状影，但无肺气肿及肺大泡表现[8]。易误诊为间质性肺炎。PAP一般无肺门及纵隔淋巴结肿大，合并感染等其他因素时可出现淋巴结肿大。

PAP病理可见片状嗜伊红性细颗粒状蛋白性物质，其中可见针状裂隙。组织化学染色肺泡腔内或支气管肺泡灌洗液中嗜伊红细颗粒状蛋白性物质D-PAS阳性，D-黏卡阴性，AB弱阳性或阴性，具有诊断意义[9]。肺泡灌洗，气管镜下肺穿刺活检，CT引导下经皮肺穿刺活检及经胸腔镜肺活检是获取标本的重要途径。支气管镜肺泡灌洗具有创伤小，安全性高，灌洗液外观具有“牛奶”样特征性改变，静置后分层，其沉淀经组织化学PAS染色呈阳性反应，取得与病理组织一致的阳性结果。气管镜下肺穿刺活检，CT引导下经皮肺穿刺活检所取标本较小，或标本被挤压变形，对诊断阳性率有一定的影响。胸腔镜肺活检，所取标本较大，阳性率较高，但创伤相对较大。

PAP的治疗主要以肺泡灌洗或全肺灌洗为主。通过灌洗清除沉积在肺泡表面及远端细支气管表面的富含磷脂蛋白质物质，改善肺的换气和通气功能，从而改善患者的临床症状及预后。

[1]Seymour JF，Presneill JJ.Pulmonary alveolar reproteinosis:progress in the first44 years[J].Am J Respir Crit Care Med，2002，166(2):215-235.

[2]王辰，代华平.临床呼吸病学[M].北京:科学技术文献出版社，2009:213.

[3]Loachimeacu OC，Kavuru MS.Pulmonary alveolar proteinosis[J].Chron Res Pir Dis，2006，3(3):149-159.

[4]李宁，代华平，刘羽翔，等.肺泡蛋白沉积症四例临床分析并文献复习[J].中国全科医学，2007，10(7):575-577.

[5]Uchida K，Nakata K，Trapnell BC，etal.High-affinity auto antibodies s pecifically eliminate granulocyte macrophage colony-stimu lating factor activity in the lungs of patients with idiopathic pulmonary alveolar protein osis[J].Blood，2004，103(3):1089-1098.

[6]徐凯峰，陈燕，郭子健，等.肺泡蛋白沉积症患者血清中抗粒-巨噬细胞集落刺激因子抗体等血清学指标的临床意义[J].中华结核和呼吸杂志，2004，27(12):824-828.

[7]陈恒，张庆基.肺泡蛋白沉积症[J].临床肺科杂志，2009，14(1):124-125.

[8]Brasch M，Luisetti M，Rodi G，etal.Long-term durable benefitafter whole lavage in pulmonary alveolar proteinosis[J].Eur Respir，2004，23(4):526.

[9]孟芝兰，刘鸿瑞，梁智勇，等.肺泡沉积症的病理学特点与诊断[J].中华病理学杂志，2005，34(9):575-578.