类风湿关节炎患者心血管风险的管理

常文静，蔡　辉

(南京军区南京总医院中西医结合科，南京 210002)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种累及外周关节为主的系统性炎性自身免疫性疾病，长期以来RA心血管病尚未引起足够的重视。大量研究表明RA患者的平均寿命明显缩短，比普通人群心血管事件发生率和死亡率增加近50%[1-2]。目前，关于RA和心血管病之间确切的发病机制仍不清楚，对RA心血管风险的管理是强制的。本文就RA心血管风险和管理的研究进展综述如下。

RA心血管风险增加原因

许多相互影响的病理生理机制可能增加了RA患者心血管风险。首先，传统危险因素，如吸烟在RA发病中发挥着重要作用，但这并不能解释RA患者心血管风险增加的原因。目前，RA和动脉粥样硬化均被认为是炎性驱动性疾病，这可能是两种疾病相一致的最重要原因。很多证据也支持这一假说，即发生于动脉粥样硬化斑块中的炎性和免疫过程与炎性滑膜炎和炎性标志物相似，如C-反应蛋白不仅能预测健康人的心血管病，还能预测RA患者的心血管病。且RA疾病严重程度和全身炎性反应指标，如关节功能下降、存在关节外表现、病程长和血清学阳性与心血管风险增加相关。RA相关炎性反应导致动脉粥样硬化主要考虑为以下两个方面：(1)炎性反应可参与动脉粥样硬化各个阶段，如内皮功能障碍、斑块破裂和血栓形成；(2)炎性反应加速传统心血管风险因素，如血脂异常、肥胖和胰岛素抵抗。

链接RA和动脉粥样硬化的另一个因素是遗传学背景。越来越多的研究表明，基因多态性与RA患者心血管风险增加相关。人类白细胞抗原-DRB1与RA患者心血管死亡率增加相关。遗传学、传统心血管危险因素和自身免疫通路在RA诊断时或临床症状出现前几年可能参与心血管风险增加。有研究表明，早期RA患者出现血管内皮功能障碍和颈动脉内中膜增厚[3]。另有研究表明，与健康对照组相比，初诊RA患者颈动脉内中膜明显增厚，并与全身炎性标志物和疾病严重程度标志物相关[4]。类风湿因子阳性患者通常血脂异常，后来可进展为RA。1项以人口为基础的列队研究发现，诊断RA前2年的患者冠状动脉心脏病和心肌梗死的风险明显增加[5]。近年研究表明，RA患者心血管事件发生率和死亡率明显增加[1-2]。总之，RA诊断前几个月或几年前自身免疫和炎性反应出现时，其心血管风险即可升高，且在病程中随着炎性反应的积累其风险也进一步增加。

传统心血管危险因素

虽然吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖和体力活动缺乏等传统危险因素不能完全解释RA患者心血管风险增加的原因，但与一般人群相比，这些传统危险因素仍可较轻地加速RA患者心血管风险。

吸烟

吸烟可作为RA患者心血管事件的诱发因素，尤其是类风湿因子阳性的患者。吸烟与疾病活动度和类风湿因子、抗环瓜氨酸蛋白合成相关，这些又可增加RA相关心血管病。由于吸烟对RA疾病严重程度和预后有不良的影响，因此，应建议RA患者戒烟。

高血压

RA患者高血压患病率明显增加。高血压在RA患者中为常见问题，尤其是年轻的RA患者，易被忽视，导致延迟诊断和治疗。目前没有证据表明，改善病情抗风湿药(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)也可改善血压。相反地，DMARDs和其他RA治疗药物有引起高血压的不良反应，如来氟米特、环孢素、糖皮质激素和非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)等。因此，适当控制血压对RA患者心血管风险有积极影响。

血脂异常

胆固醇水平异常，尤其是总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白水平下降与心血管病相关性大。低密度脂蛋白颗粒将胆固醇输送至动脉壁而导致动脉粥样硬化，而高密度脂蛋白颗粒将胆固醇移出动脉壁。多数研究认为，未经治疗的早期RA患者的高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平较健康对照组降低，致动脉粥样硬化指数[TC/HDL-C和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)/HDL-C]增加[6]；但TC、LDL-C和TG水平的研究结论不一。有研究显示，RA患者疾病早期可发生TC、LDL-C、TG升高及HDL-C降低。随着病情进展，脂质水平与RA疾病活动度呈负相关，病情越重，血脂总体水平降低，但其致动脉粥样样硬化的作用并未减低[7]。另外，RA患者HDL-C结构和功能的改变进一步增加了心血管风险。与健康对照组相比，RA患者氧化的促炎性反应的HDL-C水平升高，可促进LDL-C氧化和泡沫细胞形成，减少胆固醇的逆向转运[8-9]。对氧磷酶在体内循环连接到HDL-C，防止LDL-C的氧化[9]，RA患者HDL-C抗氧化能力下降与对氧磷酶活性降低有关。因此，活动性RA患者脂质谱的变化往往使动脉粥样硬化风险增加。

糖尿病和胰岛素抵抗

胰岛素抵抗与RA关系密切，且与RA疾病活动度、红细胞沉降率和C反应蛋白相关。吕晓虹等[10]的研究显示，RA患者胰岛素抵抗指数与28个关节疾病活动度评分、超敏C反应蛋白呈正相关，疾病高度活动的RA患者空腹胰岛素水平及胰岛素抵抗指数值高于病情低、中度活动患者。国外有文献报道，RA患者糖尿病患病率达15%～19%[11]，我国RA患者糖尿病患病率也高达20%[12]，高于普通人群糖尿病患病率。因此，胰岛素抵抗和糖尿病均是RA患者心血管危险的独立因素。

肥胖

肥胖尤其是腹型肥胖，一直是心血管病的危险因素。脂肪组织尤其是腹部内脏脂肪，可能通过促进肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor，TNF)-α和白细胞介素-6等炎性细胞因子的产生而导致低滴度炎性反应。然而，与体质量指数(body mass index，BMI)≥30 kg/m2的RA患者相比，BMI<20 kg/m2的RA患者心血管病死亡率反而增加，但RA患者肥胖发生率与一般人群无差异。这种差异可能由于类风湿恶液质所致，肌肉质量减少和肥胖增加导致RA患者组织成分分布异常。1项研究表明，尽管与非RA对照组相比，RA患者BMI或腰围无差异，但其腹部脂肪尤其是内脏脂肪分布不同[13]。RA患者肌肉质量减少可能与TNF-α相关。因此，RA患者慢性炎性状态可能导致肌肉减少和内脏脂肪增加，即使BMI完全正常，其也与心血管危险增加相关。

体力活动

RA患者往往由于关节疼痛、僵硬及对疾病的恐惧而限制了体力活动。运动可预防心血管疾病，对所有心血管危险因素均有积极的影响，如肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、糖尿病、高血压，甚至是炎性反应。体力活动缺乏与RA心血管风险增加相关。这提示，鼓励RA患者多进行体力活动有利于预防心血管风险。

心血管风险评分

20世纪进行的大型纵向列队研究为发现能充分预测一般人群心血管风险的因素，形成了心血管风险评估模型，如Framingham风险评分(Framingham risk score，FRS)、雷诺兹风险评分(Reynolds risk score，RRS)和冠心病风险评估系统(systematic coronary risk evaluation，SCORE)等。虽然这些评估工具基于整个人群，包括患有慢性疾病者，但其往往不能准确地预测这些特定人群的心血管风险。例如，糖尿病患者往往有较高的心血管风险，也有特殊的风险评分，如英国前瞻性糖尿病研究(UK prospective diabetes study，UKPDS)评分。荷兰正在使用1种方法计算糖尿病患者额外的心血管风险，应用SCORE风险评分，并将糖尿病患者的年龄计算为“实际年龄+15岁”；这是因为与相匹配的健康人群相比，“15岁”是糖尿病患者的额外“血管年龄”。RA患者也遇到了相同的问题，他们的血管年龄比健康人群增加10～15岁，其心血管风险与糖尿病患者的心血管风险相似。另外，欧洲抗风湿联盟(European League Against Rheumatism，EULAR)的RA心血管风险管理指南指出，评估RA患者心血管风险需在传统心血管风险评估模型上乘以1.5[14]。然而，目前仍没有证据表明，上述评估模型或计算方式能准确地预测RA心血管风险。因此，未来的研究应关注RA患者心血管风险评估模型的制定。

RA心血管疾病预防

严格控制疾病

单独的传统心血管危险因素不能解释RA心血管风险，慢性全身性炎性反应起着主要的作用，因此严格和持续控制RA疾病活动对有效防止RA患者心血管疾病的发展是必要的。严格和持续控制RA疾病活动应做到早期识别和诊断、积极治疗，尽可能减少关节炎性反应和动脉炎性变化。治疗目标应为缓解炎性病变，因为即使是低滴度炎性改变，尤其是累积性低滴度炎性改变，也将最终导致动脉粥样硬化和心血管事件。有效治疗可间接地改善体力活动，降低肥胖、糖尿病和高血压风险，最终降低RA患者心血管风险。因此，有效治疗RA可显著降低其心血管风险，但糖皮质激素和NSAIDs可能增加心血管风险。

DMARDs

甲氨蝶呤作为治疗RA的基石药物，已被证明可减少RA各种原因心血管发病率和死亡率，对心脏具有保护作用。但也发现，使用甲氨蝶呤能导致高同型半胱氨酸血症，这可能与消耗叶酸水平相关，因此应建议RA患者补充叶酸。其他DMARDs对心血管发病率和死亡率的影响数据研究有限。仅2个研究着眼于心血管事件和DMARDs使用之间的关系，发现柳氮磺胺吡啶和来氟米特能减少心血管发病率[15-16]。许多研究着眼于DMARDs危险因素的影响，如糖尿病、代谢综合征和血脂异常等。羟氯喹能改善RA患者血脂、降低糖尿病发生风险及具有抗血栓等作用。而来氟米特和环孢素可诱发高血压，因此对伴有高血压的RA患者不能作为首选药物。

生物制剂

TNF抑制剂是治疗RA非常有效的药物。目前研究表明，与服用甲氨蝶呤或DMARDs相比，应用TNF抑制剂与RA患者心血管事件风险减少相关[17-18]。这与TNF抑制剂可改善一些心血管危险因素，如胰岛素抵抗、HDL-C和内皮功能等有关。白介素-6抑制剂托珠单抗可能可改善内皮功能，却增加TC和LDL-C水平，目前没有关于该药对心血管终点事件影响的研究。选择性T细胞共刺激调制剂阿巴西普和B淋巴细胞消耗剂利妥昔单抗能非常有效地减轻炎性反应，可能降低心血管风险，但这有待于进一步证实。

糖皮质激素

糖皮质激素可加重高血压、血脂异常、糖耐量异常、胰岛素抵抗和腹型肥胖等，这些危险因素均可促进心血管疾病的发生和发展。口服≥7.5 mg/d泼尼松可增加心血管疾病和各种原因的死亡率。以人口为基础的列队研究显示，使用高累积量糖皮质激素的RA患者主要心血管事件发生率增加[19]。适应症对心血管发病率和死亡率可能起着重要作用。糖皮质激素对心血管风险的影响可能取决于RA患者的人群、环境和使用的剂量和方法。糖皮质激素治疗高活动性RA起短暂的“桥梁”作用，无糖尿病和高血压患者尽可能地口服低剂量或应用肌内、关节内注射的方法，心血管效益/风险比可能是正面的。但应在使用前和治疗期间定期监测血压和血糖水平。

NSAIDs

NSAIDs能增加心血管风险，尤其是昔布类药物能增加高血压和心肌梗死风险。1项以丹麦人口为基础的病例对照研究发现，NSAIDs可增加静脉血栓栓塞风险高达2倍水平[20]。不同的NSAIDs对心血管风险的影响不同，萘普生对心血管危害可能最小。目前，未发现有专门关于昔布类药物对RA患者心血管风险的研究，仅1项研究显示昔布类药物并未增加炎性多关节炎患者的心血管死亡率[21]。

虽然没有确凿的证据显示NSAIDs能增加RA患者心血管风险，但大多数数据均指出该类药物可产生不良作用。因此，RA患者应尽量避免使用NSAIDs，尤其合并肾功能不全、高血压、心力衰竭或高心血管风险者。如不能避免，应定期监测血压和肾功能，萘普生可能作为首选药物。另外，需要指出的是，因为NSAIDs可能会损害阿司匹林的抗血小板功能，所以不建议联用这两种药物。

RA心血管风险管理

由于没有专门针对RA患者心血管风险评估的模型，EULAR建议心血管风险管理指南也适用于RA心血管风险管理。当RA患者存在以下3种情况中的2种时，应将风险评分乘以1.5：(1)病程超过10年；(2)类风湿因子和/或抗环瓜氨酸肽抗体阳性；(3)存在关节外表现[15]。然而，这种计算方法需要验证，间接证据表明这可能高估了RA心血管风险。尽管RA是一种累积性疾病，病程可能增加了心血管风险，这并不意味着心血管风险的预防应开始于病程10年之后。抗环瓜氨酸肽抗体或类风湿因子是RA患者心血管疾病的真正危险因素，或仅与心血管疾病相关，仍有待于进一步研究。这也意味着不能满足上述3个条件中2个的RA患者的心血管风险可能被低估。

荷兰多学科心血管风险管理指南指出，RA和糖尿病一样，已被确立为心血管风险的独立因素，心血管风险评估应用SCORE公式计算。对于其将糖尿病患者的年龄计算为“实际年龄+15岁”的做法，则是根据专家意见和间接证据制定的，尚需进一步地验证。

RA患者心血管风险管理第一步是调整生活方式，其关键为戒烟和体力活动。第二步是确定心血管风险状况，至少包括血压和血脂谱的评估。根据这些基本资料和其他资料(如年龄、性别和家族性早发心血管疾病等)，应用Framingham和SCORE评分可计数出RA患者10年的心血管风险。如果这10年心血管风险高于一定水平，他汀类药物和/或抗高血压药物治疗的一级预防才是必要的。如根据荷兰SCORE评分，RA患者心血管10年风险的发病率或死亡率高于20%或更高。

未检索到他汀类药物或抗高血压药预防RA心血管疾病的预防实验。有研究表明，他汀类药物能显著降低RA患者胆固醇水平[22]。但最近以人口为基础的纵向研究发现，他汀类药物对包括RA在内的不同慢性疾病患者的疗效往往不及其他人群[23]。然而，也有研究提示，他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂对RA心血管风险的干预是有益的。事实上，因为他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂具有包括抗炎作用在内的多效性，其对心血管的保护作用可能更明显。因此，有关评估他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂和生活方式对RA心血管风险实际作用的随机对照试验是必要的。

结　　语

大量的流行病学研究表明RA患者心血管发病率和死亡率升高，因此，严格控制疾病和心血管风险管理是必要的。这就需要定期监测心血管危险因素，如血压、血糖、胆固醇水平，以及体力活动、饮食、腰围/臀围和BMI等。根据EULAR心血管指南建议，应对RA患者开展心血管风险早期筛查，并研究RA和心血管风险之间确切的病理生理机制。此外，对生活方式干预、他汀类药物和抗高血压药物的大样本随机对照试验需要进一步研究，同时还应明确糖皮质激素、NSAIDs和其他药物对RA患者心血管风险的影响。

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