人工关节假体周围感染诊疗的研究进展

李朔 郭常安 阎作勤

(复旦大学附属中山医院骨科，上海 200032)

随着人口老龄化，行髋、膝关节置换术的患者逐年增加(预计到2030年，美国行髋、膝关节置换术者将分别达到570 000例和3 480 000例[1])，髋、膝关节置换术后关节假体周围感染(prosthetic joint infection，PJI)的发生率也随之增加。因此，如何提高PJI的诊疗水平已成为关节外科领域的研究热点。本文就近年来PJI的诊疗研究综述如下。

1 诊 断

早期明确诊断是PJI诊疗的重点和难点。对于症状典型的PJI患者，诊断难度不大；但有些PJI患者因存在免疫缺陷或应用激素、抗生素治疗，症状并不典型，需要根据相关检查结果及临床医师的经验进行综合判断。目前PJI的相关辅助检查主要有以下几项。

1.1 血清学检查 外周血白细胞计数、血沉(ESR)和C反应蛋白(CRP)水平是临床上最常用的PJI诊断指标，但特异性均不高，也缺乏统一标准。Piper等[2]研究认为，对于诊断髋、膝关节PJI，最佳的ESR参考值分别应为13、19 mm/h，诊断敏感性分别为82%、89%，特异性分别为60%、74%；最佳的CRP参考值为10.3、14.5 mg/L，诊断敏感性分别为74%、79%，特异性分别为79%、88%。近年来，其他一些血清学标志物逐渐被用于PJI的诊断。Bottner等[3]的研究报道，降钙素原(PCT)> 0.3 ng/mL、肿瘤坏死因子α(TNF-α)> 40 ng/mL诊断PJI的特异性分别为98%、94%，但是敏感性较低，分别为33%、43%。Drago等[4]研究发现，白细胞介素-6(IL-6)、可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)对于诊断PJI有一定价值，但尚待进一步研究确定。Galliera等[5]和Ghanem等[6]研究发现，PJI患者血清铁较高、血清可溶性转铁蛋白受体和血清铁蛋白较低，血清中Toll样受体2(TLR2)水平有升高趋势，提示血清铁代谢和TLR2的变化可能为PJI的诊断提供新的依据。

1.2 关节液检查 关节液革兰染色涂片检查是术中诊断PJI的常用手段，视野中观察到细菌和(或)每高倍视野中中性粒细胞多于5个即为阳性。关节液革兰染色涂片诊断PJI的特异性和敏感性分别为98% ～ 100%和30% ～ 50%，如果两个指标同时为阳性，则该方法诊断的特异性和敏感性分别可提高至100%和43%～64%[7]。该方法的缺点是阴性结果不能排除PJI[8]。

关节液穿刺细胞分类计数也常用于临床诊断PJI，但不同的文献中诊断阳性结果的参考值并不统一。在Dinneen等[9]的研究中，术前关节液穿刺白细胞计数、中性粒细胞百分比诊断PJI的最佳参考值分别为1590个/uL、65%。

关节液细菌培养不仅是诊断PJI的重要方法，其与药敏实验联合应用有助于指导PJI治疗中抗生素的应用。据Qu等[10]研究，术前关节液穿刺细菌培养诊断PJI的敏感性、特异性分别为72%、95%。该方法出现假阴性结果的常见原因包括：培养前经验性抗生素治疗、特殊类型微生物所致感染、培养时间过短及生物膜的存在；因此建议细菌培养前应停用抗生素至少两周，细菌培养时间可延长至14 d[11]。另外，有研究应用二硫苏糖醇(DTT)[12]处理翻修时取出的关节假体或间隔器，它可以破坏关节假体或间隔器上的细菌生物膜，从而使细菌释出，提高了细菌的培养阳性率，结果显示，该方法诊断PJI的敏感性及特异性分别为85.7%、94.1%。

关节液中的其他成分也可能为PJI的诊断提供依据。有研究[13]发现，关节液中降钙素原水平升高常提示PJI。Parvizi等[14]通过检测关节液中白细胞酯酶的浓度诊断PJI，敏感性和特异性分别为80.6%、100%，但该方法还需进一步的临床实验证实。

1.3 组织病理学检查 冰冻切片检查是一种术中确诊感染的有效方法，但是其阴性结果不能有效地排除PJI，尤其对于低毒性微生物引起的PJI，冰冻切片常常会出现假阴性结果。Sterling等[15]报告，冰冻切片诊断PJI的敏感性、特异性分别为60%、87%。但对于其诊断标准，各文献报道不一致，这可能与同一患者的不同样本甚至同一样本的不同切片之间炎性细胞的渗出程度存在差异有关。

1.4 假体超声降解液培养 超声裂解法可以破坏细菌生物膜，增加致病微生物的检出率。Vergidis等[16]将超声裂解法与组织培养法进行比较发现，前者诊断PJI敏感性为89%，特异性为100%，均高于后者(敏感性为55%，特异性为93%)。对于已应用抗生素治疗的PJI患者，超声裂解法对病原体的检出率也高于传统组织培养法[17]。但是，由于该方法存在潜在的污染风险，尚未在临床上广泛应用。

1.5 分子学检测法 采用rDNA PCR技术可以提高细菌培养阴性患者中致病菌的检出率，还可以提高苛求菌的检出率[18]。16S rRNA 基因测序与超声裂解法联合应用可提高无症状PJI患者的细菌检出率[19]。Gallo等[20]的研究显示，PCR技术检测关节液中细菌的敏感性(71%)和特异性(97%)均高于细菌培养法(敏感度为44%，特异性为94%)。

1.6 影像学及核医学检查 X线检查诊断PJI(特别是早期感染)的敏感性和特异性都较低。与X线检查相比，CT和MRI较X线检查可以更好地区分异常和正常组织，但关节假体产生的伪影限制了CT的应用，MRI也仅限用于钛、钽等对MRI安全的假体。放射性核素骨显像是近年来常用的诊断PJI的影像学检查，如99mTc-MDP骨三相联合显像和99mTc-WBC炎性反应显像，但前者成本高、耗时长、有医源性风险，而后者则特异性较低。目前，SPECT/CT及PET/CT是诊断PJI的较好方法。朱瑞森等[21]采用SPECT/CT融合显像鉴别术后假体松动与感染，取得了较好效果，并从临床经验中初步总结了鉴别两者的参考标准。PET将正电子衰变核素标记的放射性药物(如18F-FDG)引入体内检查全身代谢过程，是鉴别术后假体松动和PJI的最新的核医学诊断方法，有研究报道其诊断PJI的特异性、敏感性分别为82% 、 89%[22]。Aksoy等[23]用18F-FDG标记患者的白细胞后进行PET/CT检查，诊断PJI的敏感性和特异性分别为93.3%和97.4%)。

2 治 疗

PJI的治疗目的是消除感染、预防感染复发、消除疼痛以及保留关节功能。由于PJI的复杂性，其治疗常需根据患者的自身情况、致病菌种类及敏感抗生素制定个性化的治疗方案。

2.1 抗生素治疗 单纯应用抗生素治疗PJI的指征较少，且治疗成功率低，仅适用于低毒性致病菌所致感染和假体固定可靠的PJI。常用于治疗PJI的抗生素有利福平、万古霉素、磺胺类，以及达托霉素和利奈唑胺等。利奈唑胺对于革兰阳性的耐药菌有较好的疗效，Bassetti等[24]应用利奈唑胺治疗的PJI患者1年后80%未出现感染复发。达托霉素对于大多数革兰阳性菌有效，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素粪肠球菌等，且对生物膜中的微生物有较强的杀伤能力，感染复发率和耐药发生率均较低[25]。两种及两种以上抗生素联合应用不但能够提高PJI治愈率，还能够减少细菌耐药。利福平与万古霉素或达托霉素联合应用对耐甲氧西林葡萄球菌引起的PJI疗效较好，且能够有效避免耐达托霉素突变菌株的产生[26-28]。Peel等[29]研究认为，对行保留假体的清创术的耐甲氧西林葡萄球菌感染的PJI患者而言，术后联合应用夫西地酸和利福平可以有效防止感染复发。Holmberg等[30]的体外实验显示，利福平联合环丙沙星或利奈唑胺可以有效消灭生物膜中的粪肠球菌。

2.2 手术治疗 保留假体的清创术对于早期PJI的疗效较好，相比于I期和II期翻修术，患者的住院时间短、花费少，且可以较好地保留关节功能，但缺点是感染复发率较高。术后感染复发的相关因素有：患者有类风湿性关节炎病史、关节置换两年后发生的PJI、ESR>60 mm/h、凝固酶阴性葡萄球菌引起的PJI[31]。对于髋、膝关节PJI，清创术后一般应分别用3、6个月抗生素。抗生素的选择应根据患者的整体情况、致病菌种类及药敏实验结果而定。Peel等[32]报告，在患者清创术后应用利福平和夫西地酸联合治疗耐甲氧西林葡萄球菌所致PJI的成功率为79%。另外，有研究[33]显示，清创术后负压封闭引流可以有效地促进伤口愈合、降低感染复发率，且有利于保留假体[33]。

王春萍等[34]认为，对于人工全髋关节置换术后感染患者，符合以下条件时应考虑行I期翻修术：(1)首次人工全髋关节置换术后感染；(2)病原菌为单一细菌或多种细菌混合感染、细菌培养均对抗生素敏感；(3)有良好的软组织及骨质条件；(4)有窦道，但能完整切除。如行I期翻修，应在术前行窦道造影，确定窦道的范围，以保证完整切除窦道；(5)患者不能耐受II期翻修术。虽有研究[35]认为，I期翻修术后的感染复发率较II期翻修术高，但如果能够较好地把握手术适应症，I期翻修术仍是不错的选择。

有研究[36]报道，PJI行II期翻修术后的感染治愈率为89.8%，高于I期翻修术(81.9%)。目前，对于II期翻修手术主要的争议在于二次手术时机的选择。Erhart等[37]认为，两次手术间隔越短，术后功能恢复越好，且两次手术间隔时间长短与感染复发率无明显相关性。邹勇根等[38]认为，人工髋关节置换患者年龄一般较大，发生慢性感染后机体消耗较大，全身状况不佳，如果手术间隔时间太短，可能增加二次手术的风险，因此，他们主张待临床症状消失、全身状况改善、ESR和CRP正常后再行二次手术治疗，一般间隔3 ～ 6个月。

3 预 防

控制体质量、改善营养不良、戒烟、控制血糖、停用激素等免疫抑制剂以及术前预防性应用抗生素可以减少PJI的发生。此外，改善手术室环境、控制手术室人员数量、缩短手术时间、严格无菌操作、术区彻底消毒以及术中应用抗生素溶液冲洗伤口并放置负压引流管也是重要的预防手段[39]。

近年来，预防PJI的新型假体抗菌材料成为研发热点。Giavaresi等[40]报告，负载万古霉素的水凝胶涂层可以有效降低细菌在假体材料表面的定植，从而降低PJI的发生率。Poussard等[41]认为，具有磺化功能的水溶性高分子共聚物涂层可以抑制葡萄球菌的黏附，从而降低感染的发生率。Ghani等[42]利用载有银离子的羟基灰石作为假体涂层，其可通过向假体周围释放一定浓度的银离子，起到杀灭致病菌、减轻感染的作用。Cheng等[43]报告，负载银纳米粒子的纳米钛涂层有长时间的抗菌活性及良好的组织相容性，是一种很有前景的生物材料。Mauerer等[44]在动物实验中证实，负载铜离子的二氧化钛涂层可以连续4周释放具有抗菌活性的铜离子，有望应用于PJI的预防。这些新型材料的出现为PJI的防治提供了一个新的研究方向。

4 展 望

尽管近年来PJI诊疗水平已经有了很大的提高，但仍缺乏具有高敏感性、高特异性的诊断方法，对于PJI的最佳治疗方案亦远未达成共识。PET/CT虽可在一定程度上对PJI诊断有所帮助，但价格昂贵，难以推广，未来我们期待更经济更易行的检测方法的出现。PCR及超声裂解法在临床的应用可以进一步增加可疑PJI患者的确诊率，是将来诊断PJI的新思路。另外，可以预期各种新型抗菌假体的研发也将为PJI的防治带来更多的益处。

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