快速起效抗抑郁药的神经可塑性机制研究进展

陈凌红，楼忠泽，周文华

(1.宁波大学医学院，浙江宁波 315211;2.宁波市第一医院精神卫生科，浙江宁波 315010;3.宁波市微循环与莨菪类药研究所，浙江宁波 315010)

抑郁症是以情感障碍为主要特征的一类精神疾病，致残致死率高，被认为是全球性负担的第二大疾病［1］。由于对抑郁症的发病机制仍不明确，抗抑郁症药物存在较多的局限性，如常用的抗抑郁症药物起效慢，疗效差，且副作用较大，同时约有1/3的患者疗效不佳［2］。单胺类假说依然是抑郁症发病机制的主要假说，随着抑郁症神经生物学机制研究的深入，已发现细胞因子、神经营养因子和内分泌激素等参与了抑郁症发病过程［3］，近来认为神经可塑性的调节与抑郁症的发生发展密切相关［4］。本文主要就抑郁症的神经可塑性机制和调节进行阐述，揭示抑郁症病理生理机制，为抑郁症治疗提供新的理论构架。

1 神经可塑性与抑郁症

神经可塑性涉及神经元、神经突触以及整个神经系统结构和功能的调节［5］。神经元的形成在大脑发育时期最活跃，而成年后趋于稳定。成人大脑中神经元的生发中心主要有2个:海马齿状回的颗粒下层和侧脑室的室管膜下区。一方面环境、体育运动、学习等都可以刺激海马区神经干细胞的增殖、分化与成熟［5］，环境因素能诱使新生神经元生成丝状伪足，并在适应环境的过程中不断地改变原有的结构和功能，产生神经元的差异性［6］。另一方面，某些药物(如细胞凋亡抑制剂)也可促进海马区神经元的形成，这有利于形成新的大脑神经通路［5］。当神经元的形成趋于稳定后，大脑的神经可塑性主要表现为突触的可塑性，即轴突树突的形成及树突棘功能的调整。树突枝上的树突棘只有接受到合适的突触信号后才会完善其功能并维持树突的稳定性，没有接受到合适的突触信号树突棘则会被删减。在成人大脑中，突触形成只维持在一个较低水平，突触的删减同时发生并维持相对平衡。在海马区突触的删减多于突触的形成时，可能与抑郁样症状发生有关，而抗抑郁药或电刺激可以促进海马区树突分枝及突触的形成［7］。

Atwood等［8］发现，成人大脑中存在着大量所谓的“沉默”突触，在常态下这些突触并不参与生理功能，一旦神经元感受到异常丰富的刺激后，它们可转化为具有生理活性的突触。通常，在感觉剥夺和慢性应激状态下大脑神经元萎缩以及“沉默”突触数量增加，但给予丰富环境和增加体育运动可激活“沉默”突触的功能。使用抗抑郁药以及一定的电刺激可激活“沉默”突触。Shen等［9］发现人工模拟生理θ波刺激突触前神经元，可激活细胞内的小G蛋白Cdc-42，并增加突触末梢骨架蛋白的聚合，从而促进信号转导。因此，这些结果提示神经可塑性改变可能是导致抑郁症发生的主要原因。

脑成像研究显示，抑郁症患者脑皮质和边缘脑区前额皮质和海马等的容量减小，且神经元萎缩的程度与抑郁症发病时间长短以及治疗效果之间有相关性［10］。抑郁症患者前额皮质和海马等脑区与其他相关脑区之间的神经联系明显减少［10］。对重度抑郁症患者尸检发现背外侧前额皮质明显萎缩，而该脑区的锥体神经元数量并没有减少［11］。通过电子显微镜发现抑郁症患者的背外侧前额皮质中突触的数量明显减少［12］，而且重度抑郁症患者背外侧前额皮质中的γ-氨基丁酸能中间神经元以及神经胶质细胞的数量也减少［11，13］。同时，重度抑郁症患者海马区也存在着神经元胞体萎缩以及神经纤维数量减少的现象［14］。另外，重度抑郁症患者背外侧前额皮质、海马以及其他前脑区域中的谷氨酸亚型受体、突触前神经递质囊泡相关蛋白、突触后结构和功能蛋白等突触信号蛋白水平明显减低［12，15－16］。此外，核磁共振研究显示，重度抑郁症患者脑内γ-氨基丁酸能神经元回路和谷氨酸能神经元回路的活性下降［17］。值得注意的是，重度抑郁症患者杏仁核区域的神经联系是有所增加的［10］，提示了抑郁症的发生对大脑神经系统有着极为复杂的影响。

动物在抑郁或应激状态下出现神经元萎缩、突触密度下降和神经纤维数量减少的现象［18］。慢性不可预测应激模型是动物抑郁症模型之一，慢性不可预测应激暴露动物出现行为异常、兴趣缺失等抑郁症的核心症状，可引起前额皮质中第Ⅴ层锥体神经元上树突顶部长度和分枝数量的下降，以及树突棘数量和功能减退，包括使5-羟色胺和食欲素诱导的兴奋性突触后电位的频率和振幅减小［19］。在其他的慢性应激模型中，如束缚应激可导致前额皮质神经元和海马CA3区锥体神经元树突结构改变和树突棘密度减小［20－22］。此外，慢性应激可使成年大鼠海马神经元形成减少［23］，以及内侧前额皮质中神经胶质细胞数量减少［24］。而神经胶质细胞参与轴突髓鞘的形成，因此，内侧前额皮质中神经胶质细胞的减少可能直接导致髓鞘无法形成，从而产生神经信号在传递过程中外泄，甚至消失的现象［25］。因此，这些研究进一步提示神经系统结构的改变是抑郁症发生的主要生物学基础。

2 脑源性神经营养因子调节神经可塑性与抑郁症

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)可促进神经元的生长发育，以及维持成年后神经元的生存和功能［5］，如维持活动依赖性突触可塑性的功能，保持神经元活力。应激或肾上腺糖皮质激素暴露可抑制大鼠前额皮质和海马区BDNF的表达［26］。尸检显示，抑郁症患者大脑BDNF 的表达下降［24，26］。抗抑郁药处理后，脑区的BDNF表达又有所回升，且对BDNF基因缺失小鼠无效［26］。海马区BDNF基因缺失小鼠更容易受到应激的影响［27］，并产生抑郁样行为［28］。BDNF 作为一种活动依赖的神经营养因子，还很大程度地影响着树突的复杂性和树突棘密度。在BDNF基因缺失杂合突变体小鼠中发现，其海马区神经元树突长度和分枝复杂度下降，且对应激的反应能力也有所减弱［28－29］。同时，小鼠敲入一个人类无功能的BDNF突变基因(Val66Met)，其海马和(或)前额皮质中的树突长度和树突棘突触密度、成熟度、功能强度都呈下降趋势。这种Met基因阻碍了编码BDNF的mRNA在突触内的运输，使其不能到达亚突触位点，从而影响了突触的形成与成熟［27，30－32］。脑成像研究显示，携带有Met突变基因的个体，其海马体积较常人有所减小，同时执行能力也有所减弱［30，33］，如果该个体较早地暴露于应激状态下，则更易出现抑郁样症状［34］。海马和(或)前额皮质脑区不仅参与了抑郁症状产生的过程，且可能通过BDNF直接或间接地调节神经可塑性。

应激和抑郁导致突触信号转导途径的紊乱，主要破坏了BDNF介导的原肌球蛋白相关激酶B受体的信号通路功能，包括海马及前额皮质中的下游胞外信号调节激酶和蛋白激酶B途径［26，35］，从而通过抑制突触蛋白的合成以及谷氨酸受体的再循环来影响突触的成熟度和稳定性［36－37］。通过动物实验和重度抑郁症患者的尸检结果发现，腹侧被盖区多巴胺能神经元蛋白激酶B活性的减弱与社会挫折应激的易感性增加有关，而抗抑郁药的使用可逆转这种现象［38］。此外，应激和抑郁可以增加促分裂原活化蛋白激酶磷酸酶1的表达，作为胞外信号调节激酶信号通路中的一个负向调节因子，促分裂原活化蛋白激酶磷酸酶1通过降低BDNF因子下游作用靶标突触生长素的表达，从而引起行为表达异常并出现抑郁样症状［35，39］。慢性应激还能促使泛素介导的谷氨酸受体的降解，从而抑制前额皮质中谷氨酸信号的产生和传输，使认知功能障碍［40］。另外，抑郁症患者大脑前额皮质突触密度和应激反应蛋白表达的降低还与突触蛋白转录抑制因子的表达增高有关［12］。此外，糖原合酶激酶3(glycogen synthase kinase 3，GSK3)是另一种受BDNF蛋白激酶B信号调控并涉及突触动态平衡的信号分子。其参与了突触发生的“逆反应”，即与谷氨酸受体再循环调控机制相关的突触的消减过程有关［36］。GSK3可以被蛋白激酶B抑制或被蛋白磷酸化酶1激活。在应激和抑郁状态下，过度产生的GSK3可导致树突棘删减、棘突触密度减少。同样，在尸检报告中也证实重度抑郁症和双相抑郁症患者的GSK3活性增高［41］。同时，大脑伏隔核中GSK3的活性与社会挫败应激反应有关，GSK3抑制剂减少该脑区的 GSK3活性可产生抗抑郁作用［41－42］。

经典抗抑郁药如5-羟色胺再摄取抑制剂，通过升高突触内的单胺类物质浓度，间接调节突触后G蛋白偶联受体，进而激活细胞信号通路，如cAMP-蛋白激酶A-cAMP反应序列结合蛋白途径，促进BDNF-mRNA的合成［26］。由于经典抗抑郁药物对信号通路的调节缓慢，抗抑郁作用起效慢，且疗效差，因此，寻找快速有效的抗抑郁药成为新的热点。

3 氯胺酮抗抑郁作用与神经可塑性

临床资料显示，单次氯胺酮静脉注射2 h后能有效地改善抑郁症患者的症状，抗抑郁效果明显保持至少1周，并有效减弱患者的自杀倾向［43］。氯胺酮可快速增加突触连接的数量及其功能，也进一步提示突触发生受阻、突触连接减少可能与抑郁症的发生有密切的关系［18］。抑郁动物模型研究中发现，氯胺酮可在几小时之内快速诱导突触蛋白的产生并增加前额皮质第Ⅴ层锥体神经元树突棘的数量和功能，从而明显改善实验动物的抑郁样行为［44］。此外，氯胺酮可以快速逆转因长期慢性应激暴露导致的树突棘密度降低的现象，从而缓解兴趣缺失、焦虑症状［19］。而氯胺酮的这些抗抑郁作用可能是通过快速激活哺乳动物西罗莫司(雷帕霉素)靶蛋白〔mammalian target of sirolimus(Rapamycin)，mTOR〕信号通路而介导产生的生理作用，因为其能被mTOR选择性抑制剂西罗莫司所阻断［44］。mTOR途径可作用于树突和细胞体，调节翻译过程，控制突触蛋白的合成，进而调控突触的发生并影响抑郁症状［37］。

氯胺酮这种快速有效地抗抑郁作用是基于传统单胺假说完全不同的作用机制。氯胺酮能快速提升前额皮质谷氨酸的传递，可能是由于氯胺酮抑制了γ-氨基丁酸能中间神经元的活性产生的，而大量释放的谷氨酸可能就是氯胺酮诱导突触发生的神经生物学基础［19，44］。氯胺酮的这种诱导突触发生的作用在敲入BDNF-Met等位基因的小鼠中被阻断，同时在BDNF条件突变体小鼠身上也得到了相同的结果［32，45］。此外，体外实验证实，激活 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸 (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid，AMPA)刺激突触发生需要BDNF的释放，进而刺激原肌球蛋白相关激酶B-mTOR信号的传递和突触蛋白的合成［46］。其次，氯胺酮还能快速增加细胞骨架活性调节蛋白的合成［44］，从而促使树突棘肌动蛋白聚合以及树突棘膨大［47］。氯胺酮的这种作用可能还需要抑制GSK3的活性［48］。正如前面提到的，GSK3可导致突触删减，而在重度抑郁症患者脑内GSK3活性、含量增加，突触删减愈加严重［41］。因此，氯胺酮的这种促进突触稳定的作用可能还包括了通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体，进而通过抑制蛋白磷酸化酶1降低GSK3活性，从而抑制了GSK3诱导的突触删减［36，49］。氯胺酮抗抑郁作用可能还涉及一些皮质区域和边缘系统，在抑郁症患者中都曾发现这些脑区的谷氨酸传递和突触活性异常的现象。例如，向内侧前额皮质灌注西罗莫司，可以阻断氯胺酮的治疗效果，提示内侧前额皮质参与了氯胺酮的抗抑郁作用［44］。

因此，氯胺酮的抗抑郁作用机制是阻断NMDA受体功能，降低γ-氨基丁酸能中间神经元功能，使锥体神经元去抑制释放大量谷氨酸，进而代偿性地激活AMPA受体，使BDNF释放增加，后者通过激活蛋白激酶B和胞外信号调节激酶通路，进而激活下游的mTOR信号通路，促进突触发生，增强突触可塑性［50］。刺激BDNF释放可能解释了氯胺酮比传统抗抑郁药更快速有效的原因，传统抗抑郁药只增加BDNF-mRNA的表达而不是BDNF的合成，而氯胺酮可以通过抑制延伸因子2激酶，直接促进BDNF的合成，从而更快速有效地产生抗抑郁作用［45］。而值得深思的是，氯胺酮在人体内的半衰期只有短短的3 h，其产生长时程抗抑郁作用机制仍不得而知。此外，氯胺酮作为一种精神类禁药，限制了它被作为常规抗抑郁药使用的可能。因此，需要通过动物模型、尸检以及更多的临床检测技术来寻求氯胺酮抗抑郁作用的靶点和机制，并以此发现新的抗抑郁药。

4 东莨菪碱抗抑郁作用与神经可塑性

东莨菪碱是一种M受体阻滞剂，能直接通过血脑屏障，产生中枢抑制作用。目前，东莨菪碱主要作为镇静剂使用，在药物成瘾的治疗中研究较多［51－52］。自1972 年Janowsky等［53］提出抑郁症的胆碱能-肾上腺素能平衡假说之后，研究人员开始在胆碱能药物中寻找新的抗抑郁药。1991年，Gillian等［54］首次对10名中度抑郁症患者连续3 d肌注0.4 mg东莨菪碱，结果发现，首次用药后2 d患者的汉密尔顿抑郁量表抑郁分值有所减少，且较未用药组有统计学差异，这为东莨菪碱的抗抑郁治疗提供了初步证据。随后一次偶然的机会，Furey和Drevets等［55］在检验东莨菪碱对8名重度抑郁症和双相抑郁症患者认知功能影响的临床研究中，发现静脉注射不同剂量的东莨菪碱(2，3 和4 μg·kg－1)后均具有明显的抗抑郁作用，东莨菪碱4 μg·kg－1的疗效最佳。为此，他们进一步设计随机双盲对照的临床研究［55］，选取20名重度抑郁症和双相抑郁症患者，随机先后给予静脉注射东莨菪碱4 μg·kg－1和生理盐水，结果显示，东莨菪碱治疗后明显减轻患者的抑郁症状。他们分析认为东莨菪碱的抗抑郁作用可能是通过阻断中枢M受体间接地作用于NMDA受体而产生作用的。为了明确东莨菪碱对于单一精神症状的治疗作用，他们选取22名重度抑郁症患者，给予静脉注射东莨菪碱4 μg·kg－1，在首次治疗后的3～5 d内出现明显的抗抑郁作用，且抗抑郁效果在末次治疗后仍可持续12～16 d［56］。最近，临床观察了20名中度到重度抑郁症患者口服东莨菪碱1.0 mg连续治疗6周，较20名安慰剂组患者抑郁症状明显减轻［57］。小剂量东莨菪碱可产生如嗜睡、口干及视物模糊等不良反应，但临床观察并无恶性不良反应，而这些不良反应患者均能忍受［55－57］。上述临床研究证实，小剂量东莨菪碱对难治性抑郁症患者可产生快速、有效且持久的抗抑郁作用。

与氯胺酮相比，东莨菪碱抗抑郁机制的基础研究较少。2004年，本实验室发现东莨菪碱处理后抑制大鼠吗啡戒断时脊髓和脑干NMDA受体1A和2A亚型mRNA的表达，通过抑制M受体可以减少导水管周围灰质区的谷氨酸释放［58］。东莨菪碱对NMDA受体的表达以及谷氨酸释放的调节被认为是其抗抑郁作用的主要分子机制［50，55－56］。Voleti等［59］分析了东莨菪碱抗抑郁作用的机制，观察了东莨菪碱处理对mTOR复合体1信号通路的影响，结果证实东莨菪碱能快速增加mTOR复合体1信号通路中mTOR蛋白的磷酸化和核糖体蛋白S6激酶的合成，显著增加mTOR复合体1信号通路上游蛋白激酶B磷酸化水平［59］。同时，东莨菪碱还能促进内侧前额皮质第Ⅴ层锥体神经元上树突棘的数量增加和功能完善，增加5-羟色胺和食欲素诱导的兴奋性突触后电位的频率和振幅［59］。另外，微透析研究发现，东莨菪碱处理后内侧前额皮质神经元胞外的谷氨酸水平明显上升［59］。AMPA受体拮抗剂NBQX和mTOR复合体1抑制剂西罗莫司干预后均可完全阻断东莨菪碱的抗抑郁作用［59］，这些证据均提示，东莨菪碱产生的抗抑郁作用可能与氯胺酮抗抑郁作用有着相似的作用机制。

5 展望

综上所述，脑内神经元突触稳态失调可能是导致抑郁症发病的主要机制之一，快速调节神经可塑性的药物有望成为新型抗抑郁药研发的靶点。NMDA受体2B亚型受体选择性拮抗剂可促使突触发生，并产生抗抑郁作用［26，44］，但这类药物的临床抗抑郁效果不像氯胺酮那么快速。调节谷氨酸水平以及谷氨酸受体活性的物质倍受关注，如药理学阻断突触前代谢型谷氨酸受体2/3亚型受体，能有效增强mTOR信号途径并产生快速抗抑郁作用［60－61］。AMPA受体激动剂可在抑郁动物模型中产生明显的抗抑郁作用，同时在细胞培养中还发现其可刺激mTOR信号的转导［17，46］。当然，关于 mTOR 信号通路活化与神经可塑性以及抗抑郁作用之间的确切关系仍需进一步探索。另外，通过抑制GSK3的功能，也可能产生像氯胺酮一样的快速抗抑郁作用，亦或能加强个体对氯胺酮处理后的抗抑郁效果。当然其他的一些具有调节γ-氨基丁酸能中间神经元活性的药物，间接地促进谷氨酸传递，理论上也可能产生像氯胺酮一样的抗抑郁效果。除此之外，抑郁症表观遗传学研究也为药物开发提供依据。近年，国外学者发现，重度抑郁症患者和慢性应激暴露小鼠中伏隔核小G蛋白Rac1的mRNA表达减少，通过操纵小G蛋白Rac1-mRNA的表达可影响小鼠的抑郁样行为反应［62］，并且通过组蛋白脱乙酰酶抑制剂MS-275逆转伏隔核中小G蛋白Rac1的减少，可产生明显的抗抑郁样效果［62］。因此，氯胺酮和东莨菪碱的快速抗抑郁作用特征将引导新的潜在药物的研发，如能深入研究神经可塑性变化与抑郁症之间的确切关系，以及明确前额皮质、海马、伏隔核、杏仁核等调节情绪相关的脑区参与抑郁症发病的过程，将有助于发现新型抗抑郁作用的靶点药物。

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