重要脏器纤维化病变治疗药物的研究进展

刘欣梦，刘伟丽，钱令嘉

(1.天津大学化工学院，天津 300072;2.军事医学科学院基础医学研究所，北京 100850)

纤维化可发生于多种器官，主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续进展可致器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭。纤维化可由感染、自身免疫反应、过敏反应和化学辐射刺激等因素导致的慢性炎症反应而引起，其共同途径是成纤维细胞激活增殖。细胞转化生长因子β(transforming growth factor－β，TGF－β)、趋化因子〔如单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1，MCP－1)〕、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板源性生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)和过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptors，PPAR)等均可调节纤维化，也是抗纤维化的潜在药物靶标。在全世界范围内，组织纤维化是许多疾病致残、致死的主要原因，据美国有关统计资料证明，该国因各种疾病而致死的患者中，约45%可以归于组织纤维增生疾病。因此，了解主要脏器的纤维化治疗进展对于预防和治疗纤维化相关疾病具有广泛的意义。不同组织和器官引起纤维化的原因不同，治疗药物也有所区别。本文主要对重要脏器纤维化治疗药物做以简要综述。

1 心脏纤维化治疗进展

心脏纤维化出现于多种心脏疾病的发生与发展过程中，如病毒性心肌炎、心肌梗死和高血压心脏病等。过度的心脏纤维化导致心脏功能受损，是多种疾病走向心衰的主要原因，其中抑制和逆转心肌纤维化已成为治疗心血管疾病的重要环节。心肌纤维化受多种因素调控，针对不同的调控因素有不同的抗纤维化的药物，下面做以简要综述。

1.1 作用于肾素－血管紧张素－醛固酮系统的药物

肾素－血管紧张素－醛固酮的主要效应因子是血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)和醛固酮。AngⅡ可收缩心肌和冠脉血管，促进儿茶酚胺的释放和成纤维细胞的增殖与分泌，进而引起心脏纤维化。临床上常使用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker，ARB)来抑制AngⅡ的作用，从而起到抗纤维化的作用［1］。常用的ACEI包括卡托普利、依那普利、培哚普利等。常用的ARB包括联苯四氮唑类(如氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯等)和非联苯四氮唑类(如依普罗沙坦和替米沙坦等)［2］。ACEI和ARB联合用药具有更好的改善心室重构的作用，但仍存在争议［3］。醛固酮可以促进成纤维细胞胶原合成，临床上常用醛固酮受体拮抗剂来抑制醛固酮的作用，如螺内酯和坎利酸钾。

另外，人体左心室约有80%的AngⅡ由糜蛋白途径合成，糜蛋白抑制剂如H1组胺拮抗剂曲尼司特可通过抑制AngⅡ的合成缓解纤维化的程度［4］。脑钠肽是压力负荷下的心室肌分泌的内生性蛋白，能抑制肾素、醛固酮的分泌，也可抑制 AngⅡ活性［5］。内皮素是缩血管活性多肽，可促心肌细胞释放AngⅡ和肾上腺释放醛固酮，且可促进心肌成纤维细胞分裂和增殖，故内皮素受体阻断剂BMS182874与内皮素转化酶抑制剂FR901533可用于纤维化治疗。

1.2 钙通道阻滞剂

钙离子作为细胞内第二信使，参与细胞内多种信号的传递，从而促进成纤维细胞增殖，进而参与心脏纤维化的过程。钙通道阻滞剂能选择性地阻滞Ca2+内流，降低血压和AngⅡ、内皮素及儿茶酚胺等因子的浓度，显著改善心肌重构和左心室肥厚等症状。传统使用的阻滞剂主要包括3类，一是二氢吡啶类，如硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、非洛地平和尼索地平等。这类药物在降压的同时，可激活交感神经，导致心动过速。二是苯烷胺类，如维拉帕米、噻帕米、依莫帕米和阿尼帕米等，此类药物可抑制心肌收缩力，不宜用于心窦房结功能低下或心传导阻滞的患者。三是苯并硫氮杂类，如地尔硫(硫氮酮)等。

1.3 肾上腺素能受体阻滞剂

肾上腺素能兴奋α受体和β受体，增加儿茶酚胺分泌，促心肌细胞核糖核酸表达和心肌总蛋白、非收缩蛋白的合成，进而引起心肌纤维化，可通过阻断肾上腺素受体缓解心脏纤维化［6］。常用的受体阻滞剂有美托洛尔、阿替洛尔、普萘洛尔和卡维地洛等。已有研究表明，美托洛尔和ACEI联合使用疗效优于单一用药的抗纤维化作用。

1.4 其他药物

降脂药他汀类药物如辛伐他汀、西立伐他汀、氟伐地汀、斯伐他汀和匹伐他汀都具有改善心肌纤维化作用，其抑制心室重构，改善心功能的作用并不依赖于其调脂作用，而是通过抗炎症、改善内皮功能、抑制神经内分泌激活等机制来实现抑制心脏成纤维细胞增殖和细胞外基质蛋白的沉积而发挥抗纤维化的作用［7］。基质金属蛋白酶抑制剂，如 CP－471和CP－474，PD166793具有抑制胶原过量合成的作用［8］。磷酸二酯酶抑制剂己酮可可碱、维司力农能抑制血小板反应素、膜联蛋白－1等细胞外基质蛋白的生成［9］。氧化应激是心肌纤维化的重要诱导因素，各种致病因素导致心肌组织反应性氧系统过度激活、炎性细胞浸润和炎性因子水平异常增高，刺激心脏胶原纤维合成增多，最终导致心肌纤维化。噻唑烷二酮类药物和氯贝丁酸衍生物类药物可抑制过氧化物酶体增生物激活受体缓解心肌纤维化。

2 肝纤维化的治疗进展

肝纤维化是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生，肝内弥漫性细胞外基质过度沉淀的病理过程。多种因素均可引起肝纤维化，如病毒感染、炎症反应、氧化应激和酗酒等。致病因素激活肝星形细胞(hepatic stellate cell，HSC)增殖活化为肌成纤维细胞。免疫细胞浸润及分泌炎性介质和细胞因子促进HSC活化。现研究发现高迁移率族蛋白B1(high mobility group Box－1，HMGB1)作为晚期致炎因子，可诱导HSC－T6细胞分泌细胞外基质。传统认为HMGB1是一种非组蛋白核内结构蛋白，通过与DNA结合在DNA修复和表达中都起到重要作用。近年研究发现，HMGB1作为晚期炎症因子，可进一步促进其他细胞因子分泌和影响凝血功能加剧肝纤维化的发生发展。骨桥蛋白(osteopontin，OPN)是ECM成分之一，可诱导HSC活化，且可增强TGF－β表达、MAPK通路促进HSC活化。NF－κB是OPN引起的胆道闭锁进行性肝纤维化通路中的上游调控因子，抑制NF－κB活性后，OPN的转录和表达水平也会相应降低。故目前临床多采用保护肝脏、抑制HSC增殖及中药治疗等方法开展治疗。

2.1 肝保护类药物

肝细胞损伤和坏死是肝纤维化的起因，故抗炎、抗氧化、保护肝细胞是抗纤维化治疗的关键和基础。前列腺素、多烯磷脂酰胆碱、地诺前列酮、马洛替酯和甘草酸制剂等可抑制炎症反应和胶原合成。S－腺苷蛋氨酸、西利宾胺、二亚油酰磷脂酰胆碱、N－乙酰半胱氨酸、大蒜提取液、维甲酸、超氧化物歧化酶、还原型谷胱甘肽和硫氧还原蛋白等可缓解氧化应激，保护肝细胞［10－12］。部分白细胞介素能促炎症反应，活化HSC，故可使用相应的抑制剂抗肝纤维化，如IL－1受体拮抗剂、IL－13 抑制剂和 IL－8 受体拮抗剂等［13］。另外发现，HMGB1与其相应受体结合才可发挥作用。目前已经明确的受体包括晚期糖基化终产物受体(advanced glycation end product－specific receptor，RAGE)和 Toll受体 (TLR2，TLR4，TLR9)。使用相应的受体拮抗剂可抑制通路的活化。也可构建转染有腺病毒(AdIL－18)的细胞系，将其移植到肝纤维化大鼠体内，调节免疫，抑制纤维化［14］。使用正丁酸钠和丙酮酸乙酯等抑制剂或HMGB1 RNAi和HMGB1抗体可缓解晚期炎症。

2.2 作用于星形细胞的药物

肝纤维化直接原因是HSC的激活和细胞外基质的沉积。这一过程受多种信号通路和因子的调节［15］。目前对HSC活化抑制剂的研究甚为关注，其中首推干扰素，其抗纤维化的机制主要为阻止HSC的增殖和活化减少胶原成分的mRNA转录，从而减少细胞外基质成分表达，也能够阻止肝纤维化进一步发展以及减低纤维化水平的作用。

HSC活化后可分泌 TGF－β和 PDGF，TGF－β和PDGF又可促进HSC的增殖。甘草酸、溴氟哌喹酮和环孢素 A类似物 NIM811可抑制 TGF－β/Smad 信号通路，TGF－β1及受体拮抗剂、TGF－β1反义寡核苷酸、抗 TGF－β抗体、可溶性 TGF－βⅡ型受体、基因重组技术构成的反义TGF－β受体和利用腺病毒构建的缺失型TGF－βⅡ型受体及选择性拮抗剂在动物模型中均可改善肝纤维化现象。索拉菲尼、烟曲霉类似物TNP－470和酪氨酸激酶抑制剂(三羟基异黄酮和甲磺酸伊马替尼等)可抑制PDGF受体［16］。磷酸二酯酶抑制剂己酮可可碱通过Raf/ERK途径抑制HSC增殖［17］。脯氨酸羟化酶抑制物、山黧豆素、秋水仙碱、金属蛋白酶组织抑制因子、佛波醇酯和细胞松弛素B等既可抑制细胞外基质产生又可促进其降解。

2.3 促肝细胞再生的药物

肝细胞的相对体积和绝对数量显著减少是肝纤维化发生的重要原因，故促进肝细胞再生也是防治肝纤维化的主要途径。促肝细胞生长的因子包括肝细胞生长因子，表皮生长因子，角质细胞生长因子和肝再生增强因子等。肝硬变患者肝细胞的端粒长度比正常肝细胞明显缩短，mTR基因的腺病毒重组载体可恢复肝细胞端粒酶活性和端粒长度，促进肝细胞再生［18］。间充质干细胞来源于中胚层间充质的成体干细胞，能自我增殖，具有分化潜能。在不同诱导条件下，干细胞能分化为干细胞样细胞。在肝中植入脐血中分离的干细胞可改善肝功能，抑制纤维化［19］。

2.4 肝纤维化的中药治疗

肝纤维化是多种慢性病的共同病理基础，在临床上采用中药进行治疗具有明显的优势。丹参具有改善肝微循环和缺血缺氧状况，促进肝细胞再生的作用。其提取物丹参酮ⅡA是天然抗氧剂。丹酚酸B能抗慢性乙型肝炎纤维化，抑制组织基质金属蛋白酶的活性和TGF－β信号转导，抑制HSC活化。鳖甲提取物来自鳖科动物的背甲，可降低Ⅲ型、Ⅳ型胶原的含量而抗肝纤维化，但因来源稀少而限制使用，临床多使用复方鳖甲软肝片。中医理论认为，黄芪是补气圣药，可改善损伤引起的肝纤维化。其提取物主要为黄芪总黄酮、黄芪总皂苷和黄芪多糖，可降低肝组织中羟脯氨酸含量和丙氨酸氨基转移酶活性。甘草也有补气益中的功效，其提取物甘草酸可抗氧化，抑制肝细胞凋亡。复方甘草酸苷含有甘草皂苷，抑制 IL－6、肿瘤坏死因子 α(tumor necrosis factor－α，TNF－α)的活性。甘草酸二铵也可改善肝功能。汉防己甲素是双苄基异喹啉生物碱，可阻断胞膜电压依赖性钙通道，降低肝内门脉压力，保护肝细胞，抗纤维化。其他药材提取物如苦参碱可抗乙型和丙型肝炎病毒，柴胡皂苷可抑制HSC活化和合成细胞外基质的能力，槲皮素、玉屏风多糖和虫草多糖等具有抗氧化、缓解纤维化的作用。银杏叶提取物黄酮苷和银杏内酯可抑制TGF－β活性和平滑肌肌动蛋白、Ⅰ型胶原蛋白的含量。为达到更好效果，临床多使用复方药剂如强肝软坚汤、扶正化瘀胶囊、复方861合剂和丹芍化纤胶囊等。

3 肺纤维化治疗进展

肺纤维化疾病包括特发性肺纤维化、结节病、过敏性肺炎、尘肺、药物和放射线导致的纤维化，以及与胶原血管病有关的致纤维化肺泡炎等病因各异、范围广泛的疾病谱。其主要病理特点包括肺组织间充质细胞增殖、细胞外基质增生沉积及肺实质的重构等［20］。目前主要采用抗炎、抗氧化、抗成纤维细胞增殖和胶原沉积及肺移植等措施治疗肺纤维化。

3.1 抗炎类药物

炎症在肺纤维化早期具有重大作用，临床常使用的抗炎药物有大环内酯类抗生素(如红霉素、阿奇霉素)、肾上腺糖皮质激素(如泼尼松)和免疫抑制剂(如环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素 A和甲氨蝶呤等)［21］。三类药物联合使用也取得明显效果。三烯受体拮抗剂能预防和减轻炎症细胞浸润，临床上常用的有扎鲁司特、普仑司特和孟鲁司特等［22］。在肺纤维化急性加重期有血栓大量生成，是致死因素之一，故联合使用激素和抗凝药可增大患者生存概率。

3.2 作用于肺泡上皮细胞的药物

正常肺组织内的氧化/抗氧化失衡可导致纤维化。纤维化发生时，活性氧代谢产物增加，可损伤肺上皮细胞。抗氧化物质主要有牛磺酸、烟酸、谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、N－乙酰半胱氨酸过氧化氢酶和维生素C等。肺纤维化患者肺泡中氧化剂含量较高，但谷胱甘肽含量较低，N－乙酰半胱氨酸是谷胱甘肽的前体，故补充N－乙酰半胱氨酸可抑制纤维细胞增殖［23］。

肺泡上皮细胞增殖、损伤及修复与纤维化的发生直接相关。血管紧张素在上皮细胞凋亡中发挥重要作用，ACEⅠ、AngⅡ受体阻滞剂和血管紧张素反义寡核苷酸等可抑制上皮细胞的凋亡［24］。肿瘤坏死因子、胰岛素样生长因子2、角化生长因子、TGF－β和肝细胞生长因子可促进细胞再生。血管新生失衡也可导致持久血管新生和肺纤维化。可通过降低血管生成因子和抑制血管新生因子预防、缓解肺纤维化。

3.3 抑制成纤维细胞增殖和胶原合成的药物

经典的抗纤维化药物如ACEⅠ、他汀类药物、内皮素受体拮抗剂和松弛素等均能缓解纤维化［25］。细胞因子在纤维化过程中也发挥很大作用。干扰素γ可抑制TGF－β和PDGF导致的成纤维细胞增殖，但对末期特发性肺纤维化和患者生存率等无显著效果，联合用重组人干扰素γ－1B和泼尼松龙能改善动脉血氧含量。IL－10和IL－12等均能抑制肺纤维化。在平阳霉素诱导的肺纤维化小鼠模型上使用含有肝细胞生长因子基因的腺病毒载体，发现胶原合成明显被抑制。舒拉明和西维来司钠是多种细胞因子(TGF－β，IGF－1，PDGF，EGF 和 FGF)拮抗剂，具有抗纤维化的效果。TGF－β抗体和TGF－β可溶性受体、过度表达Smad7、吡啡尼酮均可缓解由TGF－β导致的纤维化，核心蛋白聚糖(decorin)可竞争性地代替抗 TGF－β 抗体［26－28］。CD40－CD40L系统可刺激IL－4/IL－6、干扰素γ、环氧酶和前列腺素生成。前列腺素促进IL－5和IL－10的生成，故可阻断此系统减缓纤维化，CD－40L单克隆抗体MR1能保护高氧化肺损伤、辐射诱导的肺损伤及鼠模型肺纤维化［29］。

4 肾纤维化的治疗进展

肾纤维化表现为细胞外基质和不适当结缔组织在肾聚集，导致肾结构改变和功能受损的病理过程，也是几乎所有肾疾病进展到终末期肾衰的共同通路。肾纤维化过程涉及炎症反应，固有细胞和免疫细胞的凋亡以及多种调控纤维化因子失衡等，故可通过抗炎症、抗凋亡和针对纤维化因子治疗等途径抗肾纤维化。

4.1 抗炎症药物

炎症是慢性肾脏疾病的基本病理改变，能引发肾纤维化。常用的抗炎药包括广谱抗炎药甾体类药物、环氧合酶抑制剂(如罗非昔布和美洛昔康)等。巨噬细胞的浸润可导致肾纤维化，浸润细胞数越多，纤维化程度越严重［30－31］。作用于巨噬细胞的药物如氯膦酸盐脂质体可以缓解单侧输尿管阻塞(unilateral ureteral obstruction，UUO)引起的肾纤维化。G蛋白Rho，Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶、黏附分子、选择素、整合素和趋化因子家族成员也参与到巨噬细胞引起的纤维化过程中，因此，Rho抑制剂和蛋白激酶抑制剂均可缓解纤维化［32］。相比对照组，黏附分子－OPN缺失的模型小鼠巨噬细胞浸润可减少75%［33］。靶向去除OPN受体CD4也能达到相似的作用。在肾小球基底膜肾炎大鼠中，感染前2周使用黏附分子抗体及淋巴细胞功能相关抗原抗体，能改善间充质纤维化现象。脑苷脂磺酰基转移酶是L－选择素主要配基硫脂的合成酶，使用转移酶抑制剂能缓解炎症，抗肾纤维化。

4.2 抑制纤维细胞增殖的药物

成纤维细胞是间充质胶原的主要分泌细胞，在肾纤维化生理病理过程中起着主导作用，因此，抗肾纤维化的另一重要途径是抑制纤维细胞活性。纤维细胞的增殖涉及多个通路和细胞因子。目前此类药物主要针对调控成纤维细胞活性的重要因子。研究表明，肾损伤可激活肾内的肾素－血管紧张素系统，血管紧张素酶抑制剂或AngⅡ受体缺陷基因可抑制AngⅡ导致的肾纤维化作用。替米沙坦通过抑制炎症和下调TGF－β而减轻UUO所致的肾纤维化。血红素加氧酶1可通过上调凋亡蛋白，抑制TGF－β和胱天蛋白酶3活性，抑制肾纤维化［34］。Smad是TGF－β的重要下游信号分子，Smad3的磷酸化水平影响纤维化水平。UUO后的Smad3基因缺陷小鼠的肾间充质纤维化的程度低于对照组。Smad7与Smad3作用相反，在5/6肾切除大鼠模型中，Smad7基因治疗可抑制肾组织炎症和 NF－κB活化，缓解细胞外基质沉积现象［35］。表皮生长因子是TGF－β介导的肾纤维化的上游信号，故也可通过抑制其作用缓解纤维化［36］。

TNF－α能促进巨噬细胞浸润至受损的肾间充质，并诱导巨噬细胞的促纤维化因子释放增加，加剧肾间充质的免疫炎症反应，引起成纤维细胞增殖及胶原的沉积。故可通过阻断TNF－α信号来发挥抗纤维化效果。在UUO致肾纤维化模型中，TNF－α受体基因缺陷小鼠肾小管上皮细胞凋亡和肾纤维化相比于对照组有明显的缓解。在UUO大鼠体内注入PEG修饰的可溶性TNF－α，可抑制胱天蛋白酶活性，进而缓解肾纤维化现象。

维生素D的抗纤维化作用受到了广泛的关注。肾小管上皮细胞可合成维生素D，其代谢产物钙三醇可抑制I型和III型胶原的合成和外基质的沉积［37］。上皮细胞－间充质转化 (epithelial－mesenchymal transition，EMT)是成熟上皮细胞失去上皮细胞表型而获得未成熟间充质细胞表型的过程。肾小管上皮细胞EMT在肾间充质纤维化中发挥着重要作用，可通过抑制EMT减轻肾纤维化。维生素D合成类似物可抑制UUO诱导的EMT关键转化分子Snail的合成和活性，发挥抗肾纤维化的作用。促红细胞生成素能抑制TGF－β导致的EMT和减少TGF－β对Smad2的磷酸化，也可抑制UUO导致的肾间质纤维化。黏着斑衔接蛋白 Hic－5可调节TGF－β导致的 EMT，可调节 Hic－5表达来抑制EMT并抗纤维化。骨形成蛋白7可抑制TGF－β诱导的EMT，也可抑制多种致炎细胞因子的分泌，逆转EMT和纤维化。西罗莫司(雷帕霉素)和马替麦考酚酯可抑制肾小管上皮EMT。细胞趋化因子1拮抗剂BX471可减少粒细胞的浸润来抑制EMT［38］。

结缔组织生长因子通过TGF－β诱导成纤维细胞增殖和细胞外基质的合成，也可刺激系膜细胞分泌纤连蛋白，与Src募集、细胞外调节蛋白激酶的磷酸化相关。它也具有诱导系膜细胞分泌纤连蛋白，细胞迁移及细胞骨架重排的作用。抑制蛋白激酶的磷酸化可以阻断结缔组织生长因子对纤连蛋白的诱导作用［39］。因此，可以通过抑制结缔组织生长因子作用而实现抗肾纤维化的效果。

4.3 其他药物

吡非尼酮逆转肾纤维化的作用机制很广泛，较重要的机制之一就是抗氧化。地尔硫艹卓可通过阻断钙离子通道来减轻糖尿病大鼠的氧化应激，缓解间质纤维化。二十碳五烯酸可抗氧化和TGF－β表达，缓解肾纤维化。α－硫辛酸可通过抗氧化而发挥抗纤维化的作用。氟伐他汀可抗氧应激，抑制pERK途径而缓解肾纤维化［40］。柳氮磺吡啶可通过抗氧化和抑制NF－κB活性而缓解UUO导致的纤维化。抗氧化剂NAC可缓解IL－1β的致纤维化作用。番茄红素也可抗氧化，抑制环孢素A诱导的纤维化。P38 MAPK信号在氧化应激诱导的肾小管上皮细胞凋亡和EMT过程有重要作用。P38抑制剂 NPC31169能显著减少UUO导致的肾间充质纤维化。

5 展望

纤维化治疗药物已取得巨大进展，但多数方法还处于动物实验阶段，其临床效果尚未确定。针对目前的研究现状，提出以下展望:① 基因技术日益成熟，目前基因技术和小干扰RNA等技术已应用于纤维化的治疗研究中，基因治疗将成为今后研究重点方向。②转移性、靶向性药物或治疗方式仍有待研究。采用靶向释放药物载体可提高药物利用率，已有人使用RGD序列环肽修饰的脂质体构建了对HSC有靶向性的药物载体。提示药物剂型和载体的研究也成为有前景的研究领域。③ 联合用药方法需要进一步探索，仅仅通过单一靶点治疗很难达到理想的效果。

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