双酚A对脂代谢和肥胖的影响及其机制的研究进展

王 强，蔡玉娇，郑月萍，张 慧，吴沂芮，张 岭，陆荣柱

(江苏大学基础医学与医学技术学院预防医学系，江苏镇江 212013)

近些年来，我国居民肥胖的发病率在逐年升高。肥胖是机体能量失衡导致脂肪过度积聚为重要特征的一种代谢异常，主要表现为脂肪细胞数量异常增加和体积异常增大。肥胖已经成为一个严重的公共健康问题，因为肥胖不仅会引起自卑和抑郁等心理问题，还与2型糖尿病、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、冠心病、高血压、卒中、肝病、哮喘与肺病、胆囊疾病、肾病、关节炎以及癌症的发生发展有关。探究肥胖的原因已经成为预防肥胖的一个重要研究领域，采取相应的一级预防是减少慢性病发病率和病死率的最重要因素之一。

引起肥胖最常见的原因包括过度进食高热量、高脂肪的食物，加上体力活动减少等不良生活方式。然而，近几十年来，食物的过度摄入与运动的减少不能解释全球肥胖患者的持续增加［1－2］。已有研究提示，不论如何有效控制饮食和(或)增加体力活动，减肥并保持理想体质量也无法实现。近几年越来越多的研究发现，某些环境内分泌干扰物(environmental endocrine disrupting chemicals，EDC)可能是引起肥胖的重要原因。EDC可以通过增加脂肪细胞的数量或将贮存的脂肪转化为现有的脂肪细胞，进而促进肥胖。另外，EDC也可以通过改变基础代谢率和能量平衡，并通过改变激素控制食欲，间接作用于脂肪细胞，最终促进肥胖的发生，所以它们也被称为“环境致肥胖因子(environmental obesogens)”。多种EDC都是潜在的致肥胖因子，包括多氯联苯(polychlorinated biphenyl，PCB)、己烯雌酚(乙烯雌酚，diethylstilbestrol，DES)、双酚 A(bisphenol A，BPA)、三丁基锡(tributyltin，TBT)、邻苯二甲酸酯(phthalate)以及一些植物雌激素和杀虫剂等。

已有流行病学研究提示，发育期EDC暴露与成年期的超重及肥胖有关，血清中高PCB水平与高水平总脂质和高体质量指数(body mass index，BMI)有关，而且孕妇产前及幼儿早期PCB暴露与男女青春期体质量增加有关［3］。还有研究发现，某些环境化学物(砷等)和持久性有机污染物与体质量增加及糖尿病相关［4］。这些研究表明，EDC暴露与超重/肥胖及糖尿病等多种并发症有关，而且不同的EDC极可能通过不同的途径发挥作用。本文就以BPA为代表的EDC与肥胖关系研究进展作一综述，分析BPA引起肥胖的可能机制以及面临的问题，为有效开展肥胖预防提供建议。

1 双酚A的暴露机会及其内分泌干扰特性

BPA，分子式为 C15H16O2，属于环境 EDC，是合成聚碳酸脂塑料和环氧树脂的单体，由于其产量高及普遍被人类接触，因而成为研究的热点。BPA广泛用于罐装食品容器的衬里和饮料的包装、奶瓶和水瓶等食品容器中。材质实验研究发现，市售的奶瓶、奶杯、瓶子、茶碗及薄膜等可均检出BPA，而且从婴儿用调制液、蔬菜罐头等食品中也可检出BPA，表明食品包装材料中的BPA会迁移至食品中。人群流行病学研究发现不同年龄、不同地区的人群体内尿液和血液中均可检测到BPA的存在［5］。

BPA的化学结构与雌激素类似，是一种环境雌激素，能够以内源性雌激素类似的形式和雌激素受体(estrogen receptor，ER)结合，研究发现，BPA 0.01 pmol·L－1能够像雌激素一样启动快速级联信号反应［6］。哺乳期和妊娠期BPA暴露对小鼠、大鼠和其他脊椎、无脊椎动物子代产生广泛的影响，其中包括雄性和雌性所有器官的损害，以及对神经系统的影响。BPA作为一种“弱性”雌激素，除了与核ERα及ERβ结合，BPA还有多种其他细胞靶向作用，包括与一种非经典膜结合型ER、一种最新认定的孤核受体被称为雌激素相关受体γ、一种7孔跨膜雌激素受体被称为GPR30以及芳(香)烃受体结合。BPA也被证实可作为雄激素受体拮抗剂，且可与甲状腺激素受体相互所用。

2 双酚A促进肥胖的发生

2.1 细胞和动物实验

许多研究证实，围生期暴露于低剂量BPA，或青春期暴露于 BPA均可导致体质量增加［7］。Vandenberg等［8］通过使用灌流泵，使孕鼠每天持续暴露于低剂量 BPA(0.25 μg·kg－1)，观察 BPA 对腹部脂肪(在啮齿类动物是性腺和肾的脂肪垫)的影响，发现雌性胎鼠乳腺的脂肪细胞分化提前。该研究还发现，胎儿期小鼠每天暴露于低剂量BPA(10 μg·kg－1)，出生时体质量就较对照组高。在其6个月大时，与对照组相比，围生期暴露于BPA的子代雄鼠的葡萄糖耐受降低，并出现胰岛素抵抗，且胰岛β细胞分泌胰岛素的能力也发生改变。围生期小鼠染毒同等量的BPA后子代小鼠葡萄糖耐受能力降低，且高剂量暴露时，出现胰岛素敏感性改变的现象。分娩后4个月，围生期染毒BPA的小鼠的体质量比对照组小鼠增加，胰岛素敏感性和葡萄糖耐受能力降低［9］。

成年期暴露BPA也可以对代谢性疾病产生影响。低剂量BPA能够模拟雌二醇的作用，通过ER的非基因组作用模式刺激原代培养的小鼠胰岛β细胞快速分泌胰岛素。每天低剂量 BPA(10 μg·kg－1)长期经口染毒小鼠，也可以通过经典的核ER(基因组)作用模式刺激成年小鼠胰岛素的分泌，而胰岛素长期过量分泌会导致胰岛素抵抗等问题。低剂量BPA还可以影响胰岛α细胞的钙信号传递和干扰胰岛β细胞的功能。

2.2 人群流行病学调查

国内外人群流行病学研究一致认为，BPA暴露与肥胖及2型糖尿病相关。有文献报道，中国青少年儿童尿中BPA的含量也与肥胖的发生相关［10］。国内学者周颖等［11］对上海市259名8～15岁学龄儿童研究显示，84.9% 的受检者尿液中含有BPA(0.45 μg·L－1)，BPA 浓度与儿童 BMI呈正相关。美国的一项流行病学研究发现，BPA在成年女性体内均可检出，但肥胖女性血清中 BPA的浓度〔(1.04 ±0.09)μg·L－1〕显著高于非肥胖女性〔(0.71 ±0.09)μg·L－1〕。病例－对照研究发现，美国儿童(6～18岁)尿液中高浓度的BPA水平与肥胖以及腰围呈正相关［12］。Trasande 等［13］通过对美国中小学生(6～11岁和12～19岁)进行横断面调查研究发现尿中BPA浓度与肥胖的发生存在相关性。Khalil等［14］进一步发现，超重和肥胖儿童体内尿液中高浓度的BPA与游离甲状腺素升高有关。男性儿童体内BPA含量随着年龄的增加而降低，但是BPA含量与天冬氨酸转氨酶、高舒张压以及空腹血胰岛素相关。提示肥胖儿童，尤其是男性儿童，尿BPA浓度与肝功能和代谢异常以及高舒张压有关。Nicolucci等［15］调查了意大利南部地区6～14岁儿童105名，发现与普通儿童相比，肥胖儿童体内BPA浓度升高。西班牙的一项出生队列研究调查胎儿期BPA暴露与出生后体重和肥胖的关系，发现14月龄和4岁龄儿童中超重的发生率分别为25%和21%，4岁龄儿童BPA的暴露水平与腰围和BMI的增加呈正相关［16］。

3 双酚A导致肥胖的可能机制

虽然BPA在肥胖的发生和形成过程中作用机制仍未明了，但已有研究发现，BPA可以通过影响调控生长、应激反应、生殖系统发育、性行为、生殖能力、胰岛素分泌与利用及代谢率等机体重要功能的腺体和激素的平衡，干扰内分泌系统的正常功能。

3.1 雌激素受体直接介导作用

环境雌激素BPA可以模拟雌激素直接与ER和(或)过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxiome proliferator activated receptorγ，PPARγ)等核受体结合，进而起激动剂或拮抗剂的作用。研究发现，雌激素可以影响脂肪细胞的分化形成。脂肪组织表达ERα和ERβ。其中，脂肪细胞、脂肪前体细胞和基质血管细胞表达ERα，这表明雌激素在脂肪细胞中发挥重要作用。应用小鼠3T3－L1细胞(可分化为脂肪细胞的纤维原细胞)和人类脂肪前体细胞，发现雌激素(超过生理剂量)能够促进脂肪细胞的增殖。脂肪细胞中有芳香化酶(可以催化睾酮生成雌激素)，为雌二醇提供来源。芳香化酶的活性受糖皮质激素、雄激素、前列腺素和雌激素(包括环境雌激素BPA等)的影响［17］。脂蛋白酯酶是控制脂肪的关健酶，当内皮组织脂蛋白酯酶水平较低时，脂肪不能被快速摄取。脂蛋白酯酶也受雌激素调节，雌激素能显著降低脂蛋白酯酶mRNA的表达，及3T3－L1脂肪细胞的甘油三酯累积现象。有学者提出脂肪细胞可能是某些EDC的毒作用靶标之一［2］。

BPA等环境雌激素对脂肪细胞分化及其功能的影响可能与基因表达变异有关。Somm等［7］发现在胎儿生长发育关键期暴露于BPA，成年后脂肪细胞中某些相同基因的表达会因出生时体质量的不同而不同，并发生永久性的改变。与脂肪细胞分化、功能以及与肥胖有关的基因包括PPARγ、CCAAT/增强子结合蛋白β(C/EBPβ)、脂蛋白酯酶、葡萄糖转运蛋白4、芳香化酶Cyp19、甘油－3－磷酸酰基转移酶和二脂酰甘油酰基转移酶。动物实验发现，大鼠每天连续暴露于70 μg·kg－1的 BPA 后，成年期腹部脂肪细胞中包括PPARγ，C/EBPβ和脂蛋白酯酶等大量基因表达发生改变。细胞实验发现，BPA能够通过激活PPARγ促进脂肪生成［18］，以及诱导小鼠3T3－L1细胞(可分化为脂肪细胞的成纤维细胞)脂蛋白酯酶的活性及甘油三酯积累增强，并且使分化的细胞中出现较大的脂肪滴，胰岛素和BPA相互协同，能进一步加速上述过程。BPA还可以刺激葡萄糖转运体葡萄糖转运蛋白4的活化，从而增强3T3－F442A脂肪细胞吸收葡萄糖的能力。

3.2 间接作用

BPA也能产生间接作用，如通过阻碍酶活性或激活P450酶而破坏激素水平，低剂量BPA还能阻碍人体脂联素合成，且能刺激脂肪组织分泌白细胞介素6和肿瘤坏死因子 α等致炎脂肪因子［19］。Williams等［20］应用果蝇饥饿实验发现，BPA染毒的雄性果蝇对饥饿更敏感，可能是因为禁食24 h后脂肪分解能力降低从而使体内脂类含量升高，BPA染毒的雄性果蝇还能抑制类胰岛素肽的表达。

此外，其他毒性机制包括BPA可能影响大脑释放神经递质进而影响能量调控，并通过改变与食欲有关的下丘脑神经通路和脂肪发生形成的信号调控的编程，最终导致肥胖的发生［21］。

4 展望

大量研究证实，发育期暴露于低剂量BPA可以导致体质量增加，但同时也有研究发现，发育期BPA低剂量暴露却使成熟期小鼠和大鼠的体质量没有太大影响，甚至会降低。另外，发育期BPA暴露对肥胖和代谢综合征的影响的性别差异及种属差异(大鼠、小鼠等)也没有一致的结论。因此，为了增加研究之间的可比性，首先，观察的终点应该选择体脂而不是体质量。其次，尽量降低对照组类雌激素物质暴露的背景水平，特别是在观察发育期低剂量BPA暴露对肥胖的影响时，需注意聚碳酸酯笼和聚碳酸酯瓶饲喂饮水可能存在的潜在污染。最后，还需要选择合适的给药途径。另外，由于部分食物中可能还含有一定量的植物雌激素，所以在进行环境雌激素毒性的研究时，尽量避免喂食含大豆类的食物。

总之，暴露于BPA等EDC会使体质量增加并可能会引起肥胖，因而控制和预防肥胖不应简单局限于“超重及肥胖只因为食物过量及运动减少”的假设，需要关注EDC对肥胖发生的影响。EDC引起肥胖的观点也被美国儿童肥胖总统工作组和美国国立卫生研究院所认可［1］，因而进一步探讨 BPA等EDC影响体质量、脂代谢、能量平衡以及肥胖的机制是未来一个重要的研究领域。

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