糖皮质激素治疗老年大疱性类天疱疮的效果

李晓天 孙 寒 王延龙 李博平 巫 毅

(长春医学高等专科学校，吉林 长春 130051)

大疱性类天疱疮(BP) 好发于老年人，该病的治疗长期以系统应用糖皮质激素为主，但长期应用糖皮质激素会产生许多不良反应，尤其是对于老年人，甚至导致死亡率增加。所以，正确应用糖皮质激素的初始量，病情控制后适时减量及皮损消退后维持治疗尤为重要。对于诊断明确的患者合理用药，可以缩短病程，提高生活质量。本文旨在进一步探讨BP的临床特征和合理治疗方案。

1 临床资料

1.1一般情况 2011年3月至2013年9月吉大二院皮肤科住院BP患者50例，男28例，女22例；BP发病年龄52～88岁，平均73.5岁；BP诊断前病程0.6～18个月，平均(3.4±1.2)个月。患者均全身受累，表现为红斑、丘疱疹、水疱、大疱，尼氏征(-)，以四肢为重，仅2例有口腔黏膜损害，其余无黏膜损害，均经临床、组织病理学检查确诊。发病年龄≤60岁10例(20%)；61～70岁15例(30%)；71～80岁13例(26%)；>80岁12例(24%)；病情25 d～1.5年，平均3.5月。

1.2临床表现 瘙痒是所有患者共有的自觉症状，有6例(12%)患者因剧烈瘙痒影响生活和睡眠。皮损表现为四肢及躯干出现水疱、红色斑丘疹、丘疱疹多数融合成片，其中6例(12%) 水疱发生在正常皮肤上，31例(62%)水疱发生在红斑上，7例(14%)具有环状排列米粒或针尖大小水疱。2例(4%)伴发口腔糜烂的皮损。

1.3实验室检查 50例患者中白细胞升高18例，中性粒细胞升高13 例，嗜酸粒细胞绝对计数升高11例，血沉增快25例，低蛋白血症32 例，尿蛋白阳性4例，肝酶升高13例，血胆固醇升高9例。5例患者均行皮损组织病理学检查，均见表皮下水疱，符合BP组织病理改变。

1.4治疗方法 50例患者中联合用抗感染治疗47例。单用糖皮质激素32例，单用支持治疗2例，糖皮质激素联合免疫抑制剂18例(包括环孢素A7例，雷公藤多苷11例)，糖皮质激素联合支持治疗(主要指血浆或人体白蛋白)8例；糖皮质激素联合免疫抑制剂及支持治疗8例。50例中中度患者6例，重度患者43例，均接受糖皮质激素治疗，中、重度患者各2例接受地塞米松治疗，糖皮质激素用量均转换成相当于泼尼松剂量。轻症1例未用激素治疗。49例接受糖皮质激素治疗的患者中6例中度BP患者糖皮质激素起始剂量相当于泼尼松30～60 mg/d，但治疗中有2例病情未控制，于治疗后3～7 d糖皮质激素或免疫抑制剂加量后症状控制，故中度组糖皮质激素控制量约40～60 mg/d；43例重度组糖皮质激素起始剂量为80 mg/d，其中3例5～7 d未控制病情，加量至100 mg/d或免疫抑制剂加量后症状控制。轻症患者仅1例，未系统接受糖皮质激素治疗，采用局部糖皮质激素治疗及静脉应用复方甘草酸苷治疗好转。50例患者中有18例(36%)接受合并免疫抑制剂治疗，其中11例口服雷公藤多苷20 mg、3次/d，7例口服环孢素50 mg、2次/d，以后视病情在糖皮质激素减量中间断使用。49例患者糖皮质激素治疗控制病情(约10～15 d)后，即水疱干涸结痂并脱落，红斑消退，脱屑，呈淡红色或正常皮色，无新皮损出现糖皮质激素可以减量，减少20 mg/d，继续维持治疗7～10 d后可再减20 mg/d，如病情无反复可继续减至40～30 mg/d后改用口服治疗，剂量为甲泼尼龙片24 mg/d，以后每7～10 d减4 mg，减至12 mg/d后每半月减2 mg，减至8 mg/d后暂时不减，维持3～6个月后酌减，一般维持治疗需2年左右。在应用糖皮质激素治疗过程中，由于患者皮损广泛、破损多，故联合应用抗生素预防细菌感染；给予抗真菌药物预防真菌感染；补充钙和钾；保护胃肠道黏膜，以防胃肠道溃疡、出血的发生；治疗期间监测血压及血糖，有变化及时纠正。

1.5统计学方法 应用SPSS11.0统计软件进行分析。

2 结 果

50例BP患者出院时临床治愈(皮疹完全消退，有色素沉着斑)44例，好转5例(无新发水疱出现，70%的皮疹消退)，死亡1例(该患病情已控制，减量过程中因原有酒精性肝硬化低蛋白血症合并感染脏器衰竭死亡)。中、重度组接受糖皮质激素治疗的剂量有显著性差异(P<0.05)。少数患者住院期间出现由于糖皮质激素、免疫抑制剂导致的副作用有：高血压3例、糖尿病2例、口腔真菌感染1例，不良反应及并发症发生率为12%，均经对症治疗及激素减量后治愈。

3 讨 论

BP好发于老年，是一种与抗半桥粒抗原BP180和BP230抗体相关的自身免疫性大疱病，性别上无明显差异。长期以来，一直将系统应用糖皮质激素作为治疗BP的首选治疗方法。国内的常规剂量为泼尼松1 mg·kg-1·d-1，控制病情后逐渐减量维持。维持量因人而异，平均服药时间为2年。但是BP患者以老年人为主，对于系统应用大剂量糖皮质激素的耐受力差。Khumalo等〔1〕对BP进行的回顾性研究指出，应用大剂量糖皮质激素与BP患者的高死亡率有一定关系。他们指出因为BP 病程呈某种程度的自限性，所以系统应用糖皮质激素时，泼尼松的起始剂量应<0.75 mg·kg-1·d-1，对于重症病例可以加用其他治疗控制病情，如外用糖皮质激素、免疫抑制剂、免疫调节剂、静脉内注射免疫球蛋白等。Loo等〔2〕研究指出，在老年人应考虑将外用糖皮质激素作为一线治疗方案，当皮损范围小时应及早外用强效糖皮质激素，对于皮损面积较大患者可联合系统应用糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉应用免疫球蛋白等方案。

最近许多国外研究证实了局部外用强效糖皮质激素治疗BP的安全性和有效性，部分学者认为可以将外用糖皮质激素作为治疗BP的一线方案〔3〕。

BP的炎症反应主要局限于皮肤。系统应用免疫抑制剂或糖皮质激素治疗BP有许多远期不良反应，而外用糖皮质激素治疗BP的有效性和安全性已被越来越多的学者认可。Stockman等〔3〕外用强效糖皮质激素治疗10例BP 患者并进行24～72个月的随访，发现皮损面积<20%的患者仅局部外用强效糖皮质激素即可治愈，皮损面积20%～40% 的患者联合系统应用四环素可治愈，皮损面积超过40% 的患者需要联合系统应用糖皮质激素，但可减少系统应用糖皮质激素的剂量。Joly等〔4〕的大规模随机对照实验发现，局部外用强效糖皮质激素(丙酸氯倍他索) 不仅可以较好控制病情，而且可以降低BP患者的病死率和并发症。Khumalo等〔1〕对BP的回顾性研究，也指出了外用强效糖皮质激素的安全性和有效性。他们认为对老年BP患者治疗，应将外用糖皮质激素作为一线治疗方案，辅以其他治疗。Schmidlt 等〔5〕将氨苯砜1.0～ 1.5 mg·kg-1·d-1与外用糖皮质激素(皮损处每天应用一次强效激素)和口服甲泼尼龙0.5 mg·kg-1·d-1联合治疗62例BP患者，治疗20 d后全部病人无新发皮损出现，治疗3个月，71%的患者甲泼尼龙减量至10 mg/d。

近年来许多辅助疗法也被越来越多地应用于BP的治疗，如免疫抑制剂(环孢素A、雷公藤多苷等)、免疫调节剂、免疫吸附剂、静脉内注射免疫球蛋白等。治疗BP传统的免疫抑制剂主要有硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素A、甲氨蝶呤、雷公藤多苷等。很多研究已表明了它们治疗BP的有效性，并指出因为免疫抑制剂发挥作用较慢，所以在治疗BP初期即应与糖皮质激素同时使用，这样可以较好控制病情，又可减少糖皮质激素的总用量，从而降低并发症和病死率。近年来，对BP治疗倾向于选择低毒性、耐受性好的疗法。免疫调节剂因此被广泛应用于临床治疗BP。常用的免疫调节剂有氨苯砜、烟酰胺、四环素、来氟米特等。

本文报道的50例患者中、重度患者占有相当大的比例，可能与未能及时就诊或延误病情有关；也与入院前在院外不规则应用糖皮质激素治疗有关〔6〕。糖皮质激素一般首选泼尼松，在治疗中强调遵循早期、足量、规律服药原则〔7〕。但在治疗中发现，部分病人尤其是重症病人初始剂量的糖皮质激素控制并不理想，在糖皮质激素加量或加用免疫抑制剂后症状才能得以控制。考虑与病情的严重性及既往曾接受大剂量不规范使用糖皮质激素治疗有关，导致治疗困难。有些病例在泼尼松治疗无效的情况下改用强效糖皮质激素如地塞米松和(或)加用免疫抑制剂才能使病情得以控制。甲泼尼龙冲击疗法在治疗BP时应用相对较少，而且从本组病例来看，对于中、重度患者糖皮质激素已用大剂量而病情控制仍不满意者，考虑与患者淋巴细胞的皮质类固醇受体有关，此时即使成倍加大糖皮质激素剂量也不能奏效，反而增加了糖皮质激素用量过大的危险性〔8〕。在此情况下，加用免疫抑制剂较为合适，且免疫抑制剂作为糖皮质激素的辅助治疗方法，可以减少糖皮质激素的用量，减轻副反应的发生。

4 参考文献

1Khumalo N，Kirtschig G，Middleton P，etal.Interventions for bullous pemphigoid〔J〕.Cochrane Database Syst Rev,2005；20(3)：CD002292.

2Loo WJ，Burrows NP.Management of autoimmune skin disorders in the elderly〔J〕.Drugs Aging，2004；21(12)：767-77.

3Stockman A，Beele H，Vanderhaeghen Y.Topical class I corticosteroids in 10 patients with bullous pemphigoid：correlation of the outcome with the severity degree of the disease and review of the literature〔J〕.J Eur Acad Dermatol Venereol，2004；18(12)：164-8.

4Joly P，Fontaine J，Roujeau JC.The role of topical corticosteroids in bullous pemphigoid in the elderly〔J〕.Drugs Aging，2005；22(7)：571-6.

5Schmidt E，Kraensel R，Goebeler M.Treatment of bullous pemphigoid with dapsone，methylprednisolone，and topical clobetasol propionate：a retrospective study of 62 cases〔J〕.Cutis，2005；76(3)：205-9.

6王月华，杨芝香，叶 红，等.28 例中老年天疱疮和类天疱疮死因及相关因素分析〔J〕.上海医科大学学报，2000；27(3)：222-5.

7Cooper SM，Wojnarowska F.Treatments of choice for bullous pemphigoid〔J〕.Skin Therapy Lett，2002；7(1)：4-6.

8朱学骏，李冠群，郭英年.52 例大疱性类天疱疮的预后及其影响因素分析〔J〕.中华皮肤科杂志，1997；30(2)：116-7.