不同糖代谢状态人群血浆可溶性CD36水平及相关因素研究

陈蕊华，蒋晓真，周龙珠，顾 哲，顾佩莉，周 斌，朱震宏，徐凌燕，邹宇峰

慢性低水平炎性反应状态是2型糖尿病(T2DM)的一种伴随状态及特征，其与糖尿病的全身性、慢性并发症的发生发展密切相关。胰岛素抵抗会使巨噬细胞上的清道夫受体CD36蛋白高表达，而慢性低水平炎性反应可促使巨噬细胞活化，导致其表面的CD36释放入血形成可溶性CD36(soluble CD36，sCD36)，有研究显示sCD36可能与胰岛素抵抗、糖尿病、动脉硬化密切相关[1]。本研究旨在比较不同糖代谢状态人群血浆sCD36水平的差异，并探讨其影响因素。

1 资料与方法

1.1 入选与排除标准 2011年3月—2012年1月选取上海市浦东新区川沙、合庆及机场镇3个社区居民，采取社区招募方法，随机抽样获取400例居民作为初筛对象，通过问卷调查和入排标准进行筛选。入选标准：(1)浦东新区上述3个社区长住居民(居住时间≥5年)，年龄30～80岁；(2)否认既往糖尿病病史。排除标准：(1)各种肿瘤、结缔组织病者；(2)近期外伤史，急、慢性感染，血液病，肝、肾疾病，甲状腺疾病、皮质醇增多症、肢端肥大症等内分泌疾病者；(3)3个月内曾使用糖皮质激素等影响糖代谢的药物及其他影响血管内皮功能的药物者。

1.2 临床资料 经过入排标准筛选、知情同意和问卷调查后获得234例受试者，其中男83例，年龄38～75岁；女151例，年龄39～73岁。

1.3 研究方法 234例受试者均空腹8～10 h后行75 g葡萄糖耐量试验，检测空腹血糖(FPG)和口服葡萄糖后2 h血糖(2 hPG)。根据世界卫生组织(WHO)1999年糖尿病诊断标准， FPG<6.1 mmol/L且2 hPG< 7.8 mmol/L为糖耐量正常(NGT)组； FPG 6.1～<7.0 mmol/L且2 hPG< 7.8 mmol/L为空腹血糖受损(IFG)，FPG<6.1 mmol/L且7.8≤2 hPG<11.1 mmol/L为糖耐量受损(IGT)，均归入糖调节受损(IGR)组；FPG≥7.0 mmol/L和/或2 hPG≥11.1 mmol/L，既往未行降糖治疗者归入新诊断糖尿病(NDM)组。234例受试者中，NGT组121例(男31例，女90例)，年龄(53±8)岁；IGR组69例(男25例，女44例)，年龄(56±9)岁；NDM组44例(男27例，女17例)，年龄(53±8)岁。

1.4 观察指标

1.4.1 一般资料 由专人记录受试者的既往史、个人史。测定受试者体质量、身高、臀围及腰围，计算体质指数(BMI)和腰臀比(WHR)。

1.4.2 实验室检查 检测收缩压(SBP)、舒张压(DBP)，检测FPG(采用GOD-POD测定法)，三酰甘

油(TG)、总胆固醇(TC)(采用酶试剂测定法)，高密度脂蛋白胆醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(均采用相酶比色法)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血肌酐(Scr)(采用酶法)，尿素氮(BUN)(采用urease-GLDH法)，血尿酸(UA)(采用F-DAOS法)；以上检测均使用瑞士罗氏公司Cobas 8000 C701 C502全自动生化仪及配套试剂。空腹胰岛素(FINS，采用电化学发光法，瑞士罗氏公司Cobas 6000分析仪 e601模块化免疫分析系统及配套试剂)，糖化血红蛋白(HbA1c，采用离子交换高速液体色层分析法，日本TOSOH株式会社 HLC-723G7糖化分析仪及配套试剂)。稳态模型评估法计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5)。血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、血浆sCD36采用双抗体夹心ABC-ELISA法(上海蓝基生物科技有限公司)进行检测。批内变异系数<8%，批间变异系数<15%。

2 结果

2.1 临床资料比较 NDM组男性比例高于其他两组(P<0.05)，3组年龄间差异无统计学意义(P=0.39)。IGR组与NDM组高血压病史发生率高于NGT组，BMI、WHR、SBP、DBP高于NGT组(P<0.05，见表1)。

2.2 实验室检查指标比较 3组sCD36、hs-CRP、HOMA-IR、HbA1c、FPG、2 hPG、Scr、TG、LDL-C逐渐升高(P<0.05)，HDL-C逐渐降低(P<0.05)；NDM组的FINS高于NGT组和IGR组(P<0.05)。3组ALT、BUN、TC水平间差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.3 sCD36与其他指标的相关性及多元回归分析 将sCD36与其他指标进行相关分析显示，sCD36与WHR、FPG、2 hPG、HbA1c、hs-CRP及lg(TG)呈正相关(P<0.05)，与性别呈负相关(男=1，女=2)(P<0.01，见表3)。以sCD36为因变量，校正年龄后将上述与sCD36相关的指标为自变量行多元逐步回归分析，结果显示FPG、男性、hs-CRP是sCD36水平的独立影响因素(R2=0.139，P<0.05，见表4)。

表1 3组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical characteristics in three groups

注：与NGT组比较，*P<0.05；与IGR组比较，△P<0.05；▲为χ2值；BMI=体质指数，WHR=腰臀比，SBP=收缩压，DBP=舒张压；1 mm Hg=0.133 kPa

注：与NGT组比较，*P<0.05；与IGR组比较，△P<0.05；▲为Z值；hs-CRP=超敏C反应蛋白，FINS=空腹胰岛素，HOMA-IR=胰岛素抵抗指数，HbA1c=糖化血红蛋白，FPG=空腹血糖，2 hPG=口服葡萄糖后2 h血糖，ALT=丙氨酸氨基转移酶，Scr=血肌酐，BUN=尿素氮，UA=血尿酸，TG=三酰甘油，TC=总胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇

表4 sCD36影响因素的多元回归分析结果

Table4 Multivariate regression analysis on influencing factors for sCD36

非标准化系数b SE标准化偏回归系数t值P值常数2 9870 5095 8630 000FPG0 1710 0530 2043 2050 002性别(男=1，女=2)-0 5230 191-0 175-2 7440 007hs-CRP0 1500 0630 1562 4000 017

注：R2=0.139

3 讨论

CD36是一类分布广泛、生物作用多样的多配体受体，被认为是氧化修饰型低密度脂蛋白(ox-LDL)的主要结合区域。单核-巨噬细胞表面表达的CD36是识别、内吞ox-LDL的主要清道夫受体，参与泡沫细胞与动脉粥样硬化的形成。血浆sCD36作为CD36在血中的一种可溶性成分，近年来开始受到学者的关注。多项研究发现，sCD36水平的升高可能与胰岛素抵抗、糖尿病、动脉硬化、动脉斑块的稳定性密切相关[2-4]。Glintborg等[5]研究显示，多囊卵巢综合征患者的sCD36水平较正常人显著升高，提示胰岛素抵抗与sCD36升高相关；Handberg等[4]大样本的横断面调查提示IGR人群的比例随着sCD36四分位数间距的上升而升高，间接提示了IGR人群中sCD36水平可能较糖耐量正常人群更高。本研究结果显示，IGR组和NDM组的血浆sCD36、hs-CRP水平较糖耐量正常人群显著升高，与既往研究结果相符，提示sCD36水平升高与糖代谢异常相关。而相关性分析及多元回归分析提示hs-CRP与sCD36水平相关，hs-CRP是sCD36的独立影响因素之一，提示慢性低水平炎症刺激可能是导致sCD36升高的重要原因。这与Handberg等[6]的研究结果相似。

T2DM发病的核心机制为胰岛素抵抗及胰岛功能减退，胰岛素抵抗被认为是与糖尿病相伴随的动脉粥样硬化发生的关键病理生理机制之一。Handberg等[6]认为，sCD36可能与胰岛素抵抗及肥胖导致的低水平炎症有关。本研究显示，血浆sCD36的水平升高与男性、WHR、FPG、2 hPG、HbA1c、hs-CRP、TG相关，但与BMI及HOMA-IR并无直线相关性，这一结果与既往研究[5]不符。考虑国外研究中肥胖患者的BMI较高(BMI>30 kg/m2)，而本研究中IGR组和NDM组的BMI接近参考范围，这可能是导致结果无统计学差异的主要原因。而sCD36与HOMA-IR并无直线相关性，这可能与计算胰岛素抵抗的公式并非金标准有关，正常血糖高胰岛素钳夹技术可能更有效准确地评估sCD36与胰岛素抵抗之间的联系。但本研究中sCD36与WHR呈正相关，提示中心性肥胖与sCD36水平相关，由于腹部脂肪的堆积是导致全身低水平炎性反应和糖尿病的重要原因[7]，也是引起胰岛素抵抗的一大因素，因此sCD36与WHR的相关性也从侧面提示其水平升高与肥胖、胰岛素抵抗及炎性反应有关。

Handberg等[4]研究发现，男性的sCD36水平较女性更高；但国内也有研究认为绝经后T2DM妇女的sCD36水平显著高于男性[8]。本研究多元回归分析结果显示，sCD36升高的影响因子是FPG、男性、hs-CRP水平，提示男性群体可能是导致sCD36升高的重要因素。而本研究中NGT组的女性比例较IGR组和NDM组均显著升高，可能会得出NGT组的sCD36水平较另两组更低的结果，导致结果偏移。故有必要在扩大样本量的同时加强性别的配比，这样可能更有助于了解sCD36与糖代谢的相关性，以及在中国人群中不同性别群体sCD36水平的差异。

综上所述，sCD36在糖调节异常阶段已开始逐渐升高，其升高与慢性低水平的炎性反应及糖尿病的发生密切相关。sCD36可能是慢性炎症和糖尿病的一种风险标志物，其在炎症和糖尿病发病中所发挥的生物学效应和其中的病理生理机制值得进一步研究。

1 Handberg A,Levin K,Højlund K，et al.Identification of the oxidized low-density lipoprotein scavenger receptor cd36 in plasma a novel marker of insulin resistance[J].Circulation,2006,114(11):1169-1176.

2 Handberg A,Skjelland M,Michelsen AE，et al.Soluble CD36 in plasma is increased in patients with symptomatic atherosclerotic carotid plaques and is related to plaque instability[J].Stroke，2008,39(11):3092-3095.

3 Handberg A,Norberg M,Stenlund H，et al.Soluble CD36 (sCD36) clusters with markers of insulin resistance,and high sCD36 is associated with increased type 2 diabetes risk[J].Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2010,95(4):1939-1946.

4 Handberg A,Højlund K,Gastaldelli A，et al.Plasma sCD36 is associated with markers of atherosclerosis,insulin resistance and fatty liver in a nondiabetic healthy population[J].Journal of Internal Medicine,2012,271(3):294-304.

5 Glintborg D,Højlund K,Andersen M，et al.Soluble CD36 and risk markers of insulin resistance and atherosclerosis are elevated in polycystic ovary syndrome and significantly reduced during pioglitazone treatment[J].Diabetes Care,2008,31(2):328-334.

6 Handberg A,Lopez-Bermejo A,Bassols J，et al.Circulating soluble CD36 is associated with glucose metabolism and interleukin-6 in glucose-intolerant men[J].Diabetes & Vascular Disease Research:Official Journal of the International Society of Diabetes and Vascular Disease,2009,6(1):15-20.

7 Van Greevenbroek MM,Schalkwijk CG,Stehouwer CD.Obesity-associated low-grade inflammation in type 2 diabetes mellitus:causes and consequences[J].The Netherlands Journal of Medicine,2013,71(4):174-187.

8 张晓菲,庞翠军,肖常青.不同性别2型糖尿病患者分泌型CD36水平变化及颈动脉内膜中层厚度的影响因素研究[J].中国全科医学,2012，15(2):179-181.

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B类清道夫受体(SR)CD36是一类功能复杂的蛋白质，其广泛表达于体内的众多细胞表面，被认为可能与炎性反应、脂代谢、糖尿病及动脉硬化的发生有关。胰岛素抵抗会使巨噬细胞上的CD36蛋白高表达，而慢性低水平炎性反应促使巨噬细胞活化。活化后的CD36膜外可溶性氨基酸肽链断裂后释放至血浆中，形成了可溶性CD36(sCD36)。血浆sCD36水平与糖尿病及炎性反应的关系目前尚不明确，本研究旨在通过分析不同糖代谢人群体内的炎性反应和sCD36水平来了解sCD36的水平变化及其影响因素，以了解sCD36是否是炎性反应和糖代谢异常的一个风险标志物。