糖耐量正常的腹型肥胖男青年丙二醛、总体抗氧化能力、25-羟维生素D3水平及其与胰岛素抵抗的关系研究

王翠娟，景邵春，王 锐，马 宁，贾晓娇，韩改玲，陆 强

随着现代生活方式的改变，肥胖症在全球流行。肥胖尤其是腹型肥胖不仅是代谢综合征的重要组成之一，而且与糖尿病及其一系列代谢异常密切相关。腹型肥胖者患糖尿病的概率比正常人高3.3倍。研究表明，糖尿病时高血糖可诱导氧化应激，后者又参与外周组织胰岛素抵抗(IR)的发生发展[1]。有学者发现，血清维生素D与肥胖、糖尿病密切相关[2]。但糖耐量正常的腹型肥胖男青年患者中，氧化应激是否增强，是否已经发生血脂代谢紊乱及血压异常，是否已存在IR，维生素D及氧化应激起何作用，以及他们之间的关系是怎样的？目前国内研究报道较少。因此，本研究旨在探讨糖耐量正常的腹型肥胖男青年丙二醛(MDA)、总体抗氧化能力(T-Aoc)、25-羟维生素D3〔25-(OH)D3〕水平及其与IR的关系，为早期预防糖尿病的发生提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 根据2008年美国糖尿病协会诊断标准[3]〔空腹血糖(FPG)<5.6 mmol/L，并且餐后2 h血糖(2 hPG)<7.8 mmol/L〕，采用随机数字表法选取2012年11月—2013年2月在秦皇岛市第一医院体检中心进行体检的25～45岁糖耐量正常男青年81例，并以腰围≥90 cm作为腹型肥胖诊断标准[4]，将其分为腹型肥胖者39例(病例组)和腰围正常者42例(对照组)。排除标准：(1)已知糖尿病或糖尿病前期者〔采用75 g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)排除〕；(2)肝、肾疾病及急性炎症应激状态者。病例组年龄(37.4±5.2)岁，对照组年龄(38.2±4.8)岁。两组的年龄比较，差异无统计学意义(t=1.056，P=0.284)。受试者均未使用影响糖代谢的药物，均签署知情同意书，并经伦理委员会批准。

1.2 研究方法 由经过培训并认证合格的调查员应用标准技术方法测量血压〔收缩压(SBP)和舒张压(DBP)〕及其他临床指标。包括：(1)腰围(立位两脚分开与肩同宽，平静呼吸肋弓下缘与髂前上嵴连线中点水平的周长)。(2)计算体质指数(BMI)。(3)受试者均空腹10 h以上，抽取肘静脉血，采用葡萄糖氧化酶法测定FPG；采用放射免疫法测定空腹胰岛素(FINS)水平；应用日立 7170A全自动生化分析仪检测血脂指标〔三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)〕；采用比色法测定MDA、T-Aoc水平；采用酶联免疫法测定25-(OH)D3水平。空腹采血后于5～10 min内饮250～300 ml含75 g葡萄糖的水，2 h后抽取静脉血检测2 hPG(同FPG检测方法)和2 h胰岛素水平(2 hINS，同FINS检测方法)。计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR),HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。

2 结果

2.1 临床资料 两组的TC、LDL-C、FPG、2 hPG水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。病例组腰围、BMI、SBP、DBP、TG、FINS、2 hINS、MDA水平及HOMA-IR均高于对照组，而HDL-C、T-Aoc、25-(OH)D3水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 T-Aoc及MDA与其他指标的相关性分析 Pearson相关分析显示，T-Aoc与BMI、腰围、DBP、HOMA-IR呈负相关(P<0.05)，与HDL-C、25-(OH)D3呈正相关(P<0.05)；MDA与BMI、腰围、2 hPG 、HOMA-IR呈正相关(P<0.05)，与25-(OH)D3呈负相关(P<0.05，见表2)。

2.3 HOMA-IR影响因素的多元线性回归分析 多元线性回归分析显示，HOMA-IR与25-(OH)D3、MDA相关性最强，回归公式为：HOMA-IR=-0.129 25-(OH)D3+0.072MDA-0.143。HOMA-IR与25-(OH)D3呈负相关，与MDA呈正相关(P<0.05，见表3)。

表1 两组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

注 ：BMI=体质指数，SBP=收缩压，DBP=舒张压，TG=三酰甘油，TC=总胆固醇， HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，FPG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h血糖，FINS=空腹胰岛素，2 hINS=餐后2 h胰岛素，T-Aoc=总体抗氧化能力，MDA =丙二醛，HOMA-IR=胰岛素抵抗指数，25-(OH)D3=25-羟维生素D3；1 mm Hg=0.133 kPa

表2 T-Aoc及MDA与其他指标的相关性分析Table 2 Correlation between T-Aoc，MDA and other indicators

表3 HOMA-IR影响因素的多元线性回归分析

Table3 Multiple linear regression analysis on influencing factors for HOMA-IR

指标偏回归系数标准误标准化偏回归系数t值P值常数项-0 1430 290-0 5340 14125-(OH)D3-0 1290 054-0 3832 7230 010MDA0 0720 0360 3562 5330 018

注：-表示无常数项标准化偏回归系数

3 讨论

腹型肥胖是代谢综合征和心血管疾病的重要危险因素，其主要病理生理基础是IR。腹型肥胖引起IR的机制包括：游离脂肪酸增多、氧化应激水平增强以及慢性亚临床炎性反应等，其中氧化应激在IR及其并发症的发生、发展中起着举足轻重的作用。一方面IR导致血糖血脂利用减少，使体内过剩的糖类物质和游离脂肪酸发生自身氧化产生大量自由基，引发氧化应激，损伤体内的细胞和组织。但同氧化应激产生的活性氧簇作为功能性信号分子，既可以激活胰岛β细胞内一系列应激信号通路引发氧化应激反应，诱导胰岛β细胞损伤凋亡，胰岛素分泌减少[5]；又能干扰许多氧化应激敏感的胰岛素信号转导通路导致IR。

MDA是氧自由基脂质过氧化物的代谢副产物，其水平直接反映机体脂质过氧化的速率和强度，还可反映体内自由基的活性。此外，自由基的增多可以使机体T-Aoc降低，T-Aoc不仅可以精确地反映机体的抗氧化状态，还可以间接评价氧自由基活性。本研究发现，糖耐量正常的腹型肥胖男青年SBP、DBP、TG、FINS、2 hINS、HOMA-IR、MDA均高于对照组，而HDL-C、T-Aoc均低于对照组。说明正常糖耐量的腹型肥胖男青年已出现IR、血压及血脂紊乱，患心血管疾病的风险增加，且氧化应激水平升高，抗氧化能力下降。本研究相关性分析显示，MDA与BMI、腰围、2 hPG 、HOMA-IR呈正相关，与25-(OH)D3呈负相关；T-Aoc与BMI、腰围、DBP、HOMA-IR呈负相关，与HDL-C、25-(OH)D3呈正相关。说明氧化应激与肥胖、血压血脂异常、维生素D水平及IR的确存在联系，且肥胖、血压、血脂异常等可加重氧化应激损伤，维生素D可减轻氧化应激反应。经多元线性回归分析发现，25-(OH)D3、MDA是HOMA-IR的独立影响因素。说明在腹型肥胖男青年中，维生素D水平下降及氧化应激水平升高是影响IR的主要危险因素。

研究表明，维生素D水平下降与肥胖及其代谢异常密切相关[6-7]。本研究中病例组25-(OH)D3水平低于对照组，提示维生素D水平下降可能是肥胖发生的危险因素。其机制可能为多数肥胖者因体型肥胖户外活动较少，导致光照相对减少，从而使体内维生素D合成减少，而维生素D下降又会继发性引起甲状旁腺激素(PTH)升高，PTH升高进一步引起脂肪合成细胞内钙的水平发生变化，致使脂肪合成增多，分解减少，最终导致肥胖[8]。大量临床研究及动物实验证明，维生素D可通过刺激胰岛素受体表达来增强胰岛素对葡萄糖转运的反应，能够直接激活氧化物酶体增殖物活化受体(PPRA)-γ，调节脂肪组织中脂肪酸代谢等机制来改善IR[9-10]。Ferder等[11]发现，维生素D的缺乏会导致动脉血压的增加，促进血管氧化应激。另有研究表明，维生素D补充剂可以防止氧化应激介导的糖尿病血管并发症[12-14]。提示维生素D下降还可以通过增加氧化应激导致IR。本研究结果也证实了25-(OH)D3是IR的重要影响因素，且T-Aoc与25-(OH)D3呈正相关，MDA与其呈负相关，提示维生素D可能通过氧化应激参与IR的发生，但具体机制尚需进一步探讨。

综上所述，糖耐量正常的腹型肥胖男青年氧化应激增强，维生素D水平下降，且两者是IR的主要影响因素。有关氧化应激、维生素D及IR的研究为糖尿病的临床治疗提供了一条崭新的方法。如果维生素D能作为新的抗氧化剂用来防治肥胖症及糖尿病，将会极大减轻患者和社会的经济负担，但如何安全有效地实施,仍需要进行科学设计和大规模多中心的临床干预试验。

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