原发性肺隐球菌病一例诊治分析并文献复习

冯 敏，周红梅，李春媛

肺隐球菌病( pulmonary cryptococcosis，PC) 是由新型隐球菌感染引起的亚急性或慢性肺深部真菌病，是艾滋病(AIDS) 患者最常见的并发症之一[1]。近年来，对非免疫缺陷的PC患者报道不断增多。由于PC的临床症状及体征、肺部影像学及实验室检查无特异性，因此易漏诊、误诊。国内报道PC患者在免疫功能正常人群中的发病率为(0.4～0.9)/10万[2]。大连医科大学附属第一院医院呼吸科于2012年4月收治1 例原发性PC患者，为提高临床医师对该病的认识，现将其诊断和治疗过程进行回顾性分析。

1 病例简介

患者，男,39 岁，无粉尘接触史及宠物饲养史。因“咳嗽1个月余，加重伴胸痛3 d”，于2012-04-16 入住我院。1 个月前患者受凉后出现咳嗽,无痰,无畏寒发热,无胸痛咯血等其他不适。院外给予抗感染治疗( 具体药物不详),疗效不佳。门诊行肺部高分辨率CT(HRCT)及增强CT检查(2013-04-10)示：右肺中叶见结节影，大小为2.51 cm×1.04 cm,边缘欠清晰,可见毛刺，增强后明显强化，纵隔及两侧肺门淋巴结无明显增大(见图1)。3 d前无明显诱因咳嗽加重，咳黄色黏痰，伴阵发性胸痛，咳嗽及深呼吸时加重，无呼吸困难。自服莫西沙星400 mg/次，1次/d,连服3 d，疗效欠佳。以右肺病变入住我院。既往高血压病史4余年，血压最高达160/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。查体双肺呼吸音粗糙，未闻及干湿性啰音。实验室检查示：白细胞计数5.1×109/L,中性粒细胞2.5×109/L,淋巴细胞1.9×109/L，尿、便常规及肝肾功能检查均正常。癌胚抗原(CEA)2.1 ng/ml(参考范围0～5.0 μg/L)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)13.3 μg/L(参考范围0～24.0 μg/L)、细胞角蛋白19-片段(CYFRA21-1)1.5 μg/L(参考范围0～3.3 μg/L)；肺通气功能正常。肝、胆、脾、双肾及腹膜后B超未见异常。患者于2012-04-24行纤维支气管镜检查，并取右肺中叶内、外侧段刷擦、灌洗，送检结核菌聚合酶链反应(TB-PCR)、肿瘤细胞、细菌及真菌，结果均提示阴性。考虑为周围型肺癌的可能性较大。建议行胸腔镜活检明确诊断，但患者拒绝，遂出院，出院后密切随诊观察。2012-07-18患者因“出现低热，体温波动于37.2～37.4 ℃，咳嗽加重”再次入住我院。复查肺CT示：右肺多发斑片状高密度影(见图2)。考虑为肺部真菌感染可能性较大。于2012-07-27再次行纤维支气管镜检查，并取右肺上叶尖段及右下后基底段刷擦、灌洗，送检TB-PCR、肿瘤细胞、细菌及真菌，结果均提示阴性。于2012-07-30转入我院胸外科行胸腔镜右肺活检术，术后病理检查：可见肉芽肿性改变，肺组织内见多个坏死腔，坏死灶周围纤维组织增生，慢性炎性细胞及朗格汉斯多核巨细胞浸润，多核巨细胞及坏死灶内含多个圆形空泡。过碘酸雪夫染色(PAS 染色)阳性,抗酸染色阴性。考虑为隐球菌感染。术后给予氟康唑注射液400 mg/次，1次/d，静脉滴注抗真菌治疗。静脉用药1周后改为氟康唑200 mg/次，1次/d，口服6个月后停药。门诊复查，一般状况良好，无复发及隐球菌性脑膜炎迹象。

注：右肺中叶见结节影，大小为2.51 cm×1.04 cm,边缘欠清晰,可见毛刺

图1 右肺HRCT(2013-04-10)

Figure1 HRCT of right lung

注：右肺多发斑片状高密度影

图2 复查肺CT(2014-07-26)

Figure2 Review lung CT

2 讨论

2.1 发病原因 新生隐球菌是一种带有厚荚膜的腐物寄生性酵母样真菌，为隐球菌中的主要致病菌种。最易感染的部位是中枢神经系统，其次是肺部。首先侵犯肺部者，称为原发性PC。鸽粪目前被认为是最主要的传染源[3]。但本例患者否认有鸽粪接触史。赵宇[4]对非免疫缺陷宿主肺隐球菌病的研究发现，大多数患者没有鸟粪等接触史。王葆青等[5]在Meta分析中亦发现，PC中86.4 %的患者无鸟粪 、土壤 、桉树花及各种发霉物品等相关接触史，而12.8 %的患者明确有接触史，以饲养和接触鸽子为主。提示鸟类接触史不能作为诊断PC的前提。PC好发于免疫功能低下者。在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者中， PC的发病率为5% ～10%。非HIV感染者中，PC发病的危险因素包括:恶性肿瘤、白血病、肺结核、淋巴瘤或应用大量糖皮质激素或化疗等免疫功能低下者[6]。约15%的PC患者没有基础疾病，属于免疫功能健全者。赵宇[4]的研究中有52.8%的PC患者合并糖尿病、高血压病、慢性肺部疾病等慢性基础疾病。本例PC患者合并高血压，提示其发病可能与高血压引起的免疫功能低下有关。PC的感染途径有吸入、创伤皮肤接种、经口摄入等，其中吸入新型隐球菌孢子致病为首位感染途径[7]。

2.2 临床特征及诊断 PC在非HIV患者中多为亚急性或慢性起病，起病隐袭，多有低热、咳嗽，少量黏痰或痰中带血、胸痛、乏力或消瘦等。约33%患者无临床症状。本例患者以咳嗽为首发症状，慢性起病，与文献报道相符[4]。由于PC临床症状不典型，与肺癌、肺结核等临床表现相似，故易误诊。

PC 的CT表现多样，缺乏特异性， 易误诊为肺癌、肺结核或普通肺炎，而大多数患者易误诊为肺癌，需手术或病理活检才能确诊。PC的肺CT表现无特异性，病变大小、数量、形态等均无特征性改变；可单发，也可多发；可为实变影，也可以表现为肺部肿块或结节，或者二者混合存在；实变影可为小条片状，也可表现为团片状；肿块或结节中2/5的病灶周围可有“晕征”。结节影多位于两肺周边及胸膜下，可有空洞或空泡征，也可有分叶征，病灶周边有毛刺及胸膜凹陷征,但毛刺多为长毛刺，此类病灶易误诊为肺癌[8]。本例患者病初CT表现为右肺中叶见团块状结节影，大小为2.51 cm×1.04 cm，边缘欠清晰,可见毛刺，误诊为肺癌，随着病情发展，CT病变发展为右肺多发斑片状高密度影。

PC的确诊依赖于隐球菌的检出，若所获得的标本(痰、组织、灌洗液、血液等)中能找到隐球菌或培养出隐球菌，则可诊断为PC。PC的痰液检查(包括痰培养和涂片)检出阳性率较低。由于新生隐球菌可以定植于健康人群呼吸道，故即使痰液培养结果为新生隐球菌也不能确诊为PC，还应依据临床症状、体征及实验室检查进行综合分析判断是定植菌还是存在肺深部真菌感染。血清学方法检测肺隐球菌感染的敏感度较低。乳胶凝集试验是一种检测新生隐球菌荚膜多糖抗原的实验室方法，这种方法是一种相对简单、方便、快速、有效的诊断方法[7]。因病变位于肺内，纤维支气管镜刷检及支气管肺泡灌洗液的病原学检查阳性率较低。组织活检是PC确诊的金标准,本例患者2次行气管镜灌洗、刷擦均为阴性，经胸腔镜肺病理活检确诊。对于疑似PC患者，如果条件允许，应尽快进行肺组织活检以便行病原学检测。肺组织活检多通过有创性检查的方式进行采集，有创性检查的方式主要有：经纤维支气管镜进行活检(包括肺组织活检、支气管肺泡灌洗)、经皮肺穿刺活检或细针抽吸活检、胸腔镜活检、开胸手术活检，若病理组织检出新生隐球菌则可确诊为PC。PC常见的病理类型有：孤立性肉芽肿型、粟粒性肉芽肿型及肺炎型。粟粒性肉芽肿型及肺炎型主要见于免疫功能低下或长期应用免疫抑制剂者；孤立性肉芽肿型则常见于免疫力正常的患者,这3种病理类型均可表现为多个肺叶受累[8-9]。PAS、黏卡及六胺银染色可证实为隐球菌。病理改变表现早期和晚期不同，早期表现为肉眼可见的黄白色或粉红色胶状半透明物质,而晚期则表现为大小不等的肉芽肿,其内可见干酪样坏死和小的空洞,但病灶内不形成钙化,病灶周围无明显包膜。本例患者病理结果为肉芽肿性改变，肺组织内可见多个坏死腔，坏死灶周围纤维组织增生，慢性炎性细胞及朗格汉斯多核巨细胞浸润，多核巨细胞及坏死灶内含多个圆形空泡，属于晚期表现，行PAS染色后可见巨噬细胞内有被染成红色的隐球菌。 由于PC的临床症状无特异性，影像学表现多种多样，PC极易误诊。于洪志等[10]对我国27年(1980—2007年)间发表的关于PC的59篇文献进行统计研究，这些文献均收录于中国医院数字图书馆(CHKD)期刊全文数据库，其中有39篇文献对PC的误诊情况进行了统计分析，误诊率达88.6%；并且CT表现为孤立肿块或结节影的误诊为肺癌的最常见。赖国祥等[11]对国内22年间的PC患者进行回顾性分析，67例患者在确诊前均有不同的误诊，误诊率达到100%，其中肿块影或结节影误诊为肺癌误诊率最高，占68.7%；其余包括：23.9% 表现为实变影或片状高密度影，误诊为炎症或结核； 7.5%表现为弥漫性粟粒结节影，误诊为粟粒性肺结核。在潘文等[12]对PC的CT表现及误诊原因进行分析，16例CT表现为肿块或结节的患者中有10例误诊为肺癌，5例误诊为结核。本例患者在确诊前误诊为肺癌，分析误诊原因：(1)临床症状无特异性，表现为咳嗽，胸痛；(2)影像学表现为右肺中叶团片影，周围有毛刺，难与肺癌鉴别；(3)气管镜刷擦、灌洗液涂片、培养均阴性。

2.3 临床治疗 PC的治疗主要包括两个方面：(1)无创治疗-抗真菌药物治疗；(2)有创治疗-手术切除。治疗目标：控制PC病情，防止向其他器官甚至全身播散，防止PC复发[13-14]。美国感染病学会2010年隐球菌感染诊治指南[13-14]推荐，进行治疗前，应对患者的状态进行评估，并依据呼吸系统临床表现的严重程度进行分级，评估主要依据机体的免疫状态和有无全身播散两个方面，分级后依据病情轻重程度不同采取不同级别的治疗。免疫功能正常PC患者包括4个级别的治疗：(1)诊断为隐球菌定植者，可不予治疗，但需定期观察随访；(2)分级为无症状和临床表现较轻者，可口服抗真菌药物治疗，推荐氟康唑400 mg/d 口服，疗程为3～6 个月；(3)分级为轻、中度者，首选口服氟康唑400 mg/d，疗程为6～12 个月，其他抗真菌药物如伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑，也可选择；(4)分级为重症、合并中枢系统感染者需要按隐球菌脑膜炎进行治疗。免疫缺陷PC患者的治疗包括：(1)分级为无症状或症状轻度、中度者，首选氟康唑，400 mg/d(6 mg·kg-1·d-1)口服，疗程为6～12 个月，其他抗真菌药也可选用伊曲康唑治疗；(2)分级为重症、怀疑或已存在中枢系统感染者，则需按隐球菌脑膜炎进行治疗。若经过充足疗程的抗真菌治疗(包括免疫功能正常者及存在免疫缺陷者)，临床表现及实验室检查(主要为肺部影像学表现)无明显改善者，需进行有创即手术治疗[13-14]。对于病变局限的患者，如孤立性肺部肿块影,与肺癌不能鉴别时,可以考虑手术切除病灶,手术方式主要为开胸手术和胸腔镜手术两种。手术后需继续应用抗真菌药物治疗,以防止隐球菌全身播散导致感染的可能,特别是中枢神经系统的感染，药物应用首选氟康唑200 mg/d,静脉滴注7 d，续贯氟康唑口服200～400 mg/d,疗程为6～12 个月[15]。

临床提示：

因PC的临床表现、影像学表现无明显特征性，在没有病理检查结果的情况下，对其诊断比较困难，易误诊为肺癌、肺结核、肺炎等其他疾病。明确诊断需要依靠病理结果，纤维支气管镜检查或经皮肺穿刺等是取得病理组织的常规途径。如进行上述检查后未能明确，临床上易误诊为肺癌，多采取手术切除，术后进行病理明确。药物治疗主要使用氟康唑或伊曲康唑，周期较长。应避免滥用抗生素及糖皮质激素，同时应注意环境卫生。对易继发深部真菌感染的疾病，如AIDS、器官移植、恶性肿瘤等患者应提高警惕，以减少隐球菌感染致病的几率。深入认识PC的临床诊治，及时诊断、治疗可明显降低病死率及改善预后。

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