成纤维生长因子治疗创伤性鼓膜大穿孔的疗效研究

陈华英，吴小洪，杨 剑

创伤性鼓膜穿孔是耳科常见病，可导致传导性耳聋、耳鸣及中耳感染。大多数创伤性鼓膜穿孔倾向于自然愈合，然而穿孔较大时愈合非常困难[1-3]，临床对创伤性鼓膜大穿孔的治疗尚存在争论。一些学者建议及时行鼓膜成形术[4]，也有学者主张行明胶海绵贴片+穿孔缘修复术[5]。然而，鼓膜成形术需要局麻或全麻，医疗成本较高，且可能并发外耳道狭窄、面神经麻痹等。此外，纸贴片或明胶海绵贴片易因吞咽、打哈欠、咀嚼而脱落，需反复贴片。近年来，国内外临床和实验研究均证明，局部应用碱性重组牛成纤维生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)可以加速鼓膜愈合，提高鼓膜愈合率[6-8]。然而，国外主要采用成纤维生长因子联合胶原蛋白治疗慢性鼓膜穿孔[9-10]，国内主要采用成纤维生长因子联合明胶海绵或纸贴片[11-12]，缺乏成纤维生长因子直接应用治疗创伤性鼓膜大穿孔的报道，本研究探讨了直接应用成纤维生长因子治疗创伤性鼓膜大穿孔的疗效。

表1 3组患者临床资料比较

注：*为F值

表2 3组患者治疗效果比较

注：*为χ2值；与保守治疗组比较，△P<0.05；与bFGF治疗组比较，▲P>0.05

注：a穿孔1周时，b治疗3 d时，c治疗7 d时，d治疗10 d时

图1 耳内镜示bFGF治疗前后穿孔的变化

Figure1 Endoscopic photographs of the changes of perforation before and after bFGF treatment

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年1月—2012年1月就诊于我院耳鼻咽喉科门诊的107例鼓膜穿孔面积超过鼓膜面积50%的创伤性鼓膜大穿孔患者，患者均在伤后14 d内就诊，其中男46例、女61例，年龄13～69岁，平均34.7岁。107例患者首次接诊时均未见鼓膜或中耳脓性耳漏、肉芽组织，无严重眩晕及感音性耳聋。接诊时用1%聚维酮碘(PPI)溶液浸湿的棉签仔细清理外耳道耳屎及血痂，耳内镜拍摄图片并保存。记录患者的鼓膜穿孔大小、受伤时间、是否存在耳漏及相关的临床症状，如听力下降、眩晕、耳鸣及外淋巴瘘等。107例患者按接诊顺序分为3组：保守治疗组(35例)、bFGF治疗组(36例)、bFGF联合明胶海绵贴片组(联合治疗组，36例)，3组患者性别、年龄、损伤后时间、穿孔缘情况及听力阈值间差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

1.2 治疗方法 3组均没有修复穿孔缘，均口服阿莫西林0.25 g/次，2次/d。在此基础上，保守治疗组：仅规律随访；bFGF治疗组：用1% PPI溶液浸湿的棉签清理外耳道，外耳道及鼓膜穿孔表面没有放置明胶海绵及其他贴片材料，而是直接将bFGF滴眼液(21 000 U/5 ml，中国珠海亿森制药厂生产)滴入鼓膜，1次/d，4～5滴/次；联合治疗组：用1% PPI溶液浸湿的棉签清理外耳道，剪一略大于穿孔面积的明胶海绵放于穿孔缘，并至少有2 mm的重叠。将bFGF滴眼液(21 000 U/5 ml)滴耳，1次/d，4～5滴/次，确保明胶海绵湿润。

从接诊治疗开始，每周随访1～2次直至3个月或穿孔闭合。告诫患者避免游泳、鼓气或在炎热环境中工作。每次随访时重复行耳内镜检查，为减少临床误差，鼓膜穿孔闭合及耳漏存在与否均拍片保存，穿孔闭合后重复行听力检查。联合治疗组患者每次检查时取出明胶海绵，检查完毕后重新贴于鼓膜。如果患者治疗过程有严重眩晕，应怀疑外淋巴瘘并予以排除研究。

1.3 统计学方法 采用SPSS 11.0软件进行统计学分析，计数资料的比较采用χ2检验，计量资料的比较采用方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效分析 107例患者治疗3个月时共13例失访，保守治疗组、bFGF治疗组和联合治疗组分别失访7、3、3例。共94例患者纳入疗效分析，其中保守治疗组29例，bFGF组32例、联合治疗组33例。

治疗3个月时，3组耳漏发生率和听力改善程度间差异无统计学意义(P>0.05)。与保守治疗组比较，bFGF治疗组和联合治疗组愈合率高，平均愈合时间短(P<0.05，穿孔愈合过程见图1)，但bFGF治疗组和联合治疗组愈合率和愈合时间间差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

保守治疗组中，有2例发生感染的穿孔无一例愈合。bFGF治疗组中，有2例发生感染的穿孔分别在治疗17、14 d时愈合；1例先前存在鼓膜硬化的大穿孔患者治疗13 d时穿孔愈合，但愈合2周后随访可见针尖样穿孔。联合治疗组中，1例发生感染的穿孔经局部抗生素滴耳后在治疗11 d时愈合；1例治疗14 d时愈合的爆炸伤大穿孔，随访11个月时可见松弛部穿孔，但CT检查没有显示中耳胆脂瘤。

2.2 并发症 随访期间，保守治疗组1例发生鼓膜硬化；bFGF治疗组未发生局部疼痛、眩晕和过度角化及鼓膜炎；联合治疗组中33例患者治疗过程鼓膜表面均留有明胶海绵碎片，17例发生鼓膜炎。3组均未发生其他严重并发症。

3 讨论

大多数创伤性鼓膜大穿孔会自然愈合，但大穿孔的愈合率较低，为11%～56%[1-3]，未愈合的鼓膜穿孔易发生中耳感染。因此，一些学者建议对全穿孔或半穿孔患者及时行鼓膜成形术[4-5]。然而，鼓膜成形术需要住院行全麻手术，还可能发生外耳道狭窄、鼓索神经损伤等并发症。因此，理想的治疗方法应该是简单、便宜、安全，且没有并发症。实验研究显示外源性成纤维生长因子通过刺激内皮细胞、成纤维细胞和角化细胞增殖及分化促进鼓膜愈合[8]。临床研究显示，局部应用成纤维生长因子治疗慢性鼓膜穿孔及实验性急性鼓膜穿孔取得了令人鼓舞的治疗效果[9-10]。本研究显示，不论是否使用明胶海绵贴片，局部应用bFGF均对创伤性鼓膜大穿孔有较高的愈合率，且能缩短愈合时间。

有学者报道，贴片联合生长因子能够提高人类慢性鼓膜穿孔和创伤性鼓膜穿孔愈合率[9-12]。然而，明胶海绵贴片本身即能促进上皮形成和加速鼓膜愈合，对分析bFGF的有效性而言是一个混淆因素，但国内楼正才等[13]和美国Park等[5]研究表明明胶海绵贴片或胶片贴片并不能提高创伤性鼓膜大穿孔的愈合率。本研究表明bFGF治疗组和联合治疗组的愈合率和愈合时间间无明显差异，进一步证明采用bFGF治疗的患者同时应用贴片并不能提高疗效。此外，本研究bFGF治疗组较仅用贴片治疗能明显缩短创伤性鼓膜大穿孔的愈合时间，进一步证实bFGF对创伤性鼓膜大穿孔的修复有积极作用。本研究还显示，存在卷曲边缘并不影响bFGF治疗创伤性鼓膜穿孔的效果，即不论bFGF治疗组或联合治疗组患者(除中耳感染患者外)有无卷曲边缘，所有穿孔可在2周内愈合。

以往研究显示，明胶海绵贴片治疗创伤性鼓膜穿孔可以增加穿孔缘肉芽组织增生和鼓膜瘢痕形成[14-15]。本研究也发现，联合治疗组患者的鼓膜表面均可见明胶海绵碎片，且其中17例发生鼓膜炎。然而，bFGF治疗组无一例发生穿孔缘肉芽组织增生及鼓膜炎。本研究听力学评估显示bFGF组和联合治疗组的听力改善程度间无明显差异。以往研究证实明胶海绵能促进中鼓室黏膜纤维化，具有内耳毒性[16-17]。但bFGF的安全性已经被广泛研究，实验和临床研究均显示bFGF短期应用于动物或人类鼓膜穿孔未见感音性耳聋及外耳道狭窄[8-10]。本研究bFGF治疗期间未观察到与bFGF相关的严重并发症，各组听力改善程度间无明显差异，由此可见，直接应用bFGF治疗创伤性鼓膜大穿孔是安全、有效的，且该技术简单、便宜、省时，无需住院，适合大医院、各基层医院及诊所使用。

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