听神经病患者的人工耳蜗植入干预*

杨仕明 冀飞

20世纪90年代初期，Starr[1]、顾瑞[2]等先后分别报道了言语识别率与纯音听阈明显不成比例，听性脑干反应(auditory brainstem responses, ABR)无法引出或显著异常、耳蜗微音电位(cochlear microphonics, CM)和/或耳声发射(otoacoustic emissions, OAE)正常的患者。Starr等[3]认为此类患者病理改变与外周感觉神经病变类似，提出以“听神经病(auditory neuropathy, AN)”这一概念描述此类听觉疾病。后续研究证明，内毛细胞、突触、第VIII颅神经干等不同位置的病变均可导致AN的临床表现。现阶段对AN的临床干预手段包括药物治疗、助听器(hearing aids，HA)和人工耳蜗植入(cochlear implant, CI)。临床常规用药(包括激素、神经生长因子等)对于AN患者症状缓解作用不大；抗脱髓鞘的治疗药物是另一种可能的解决方案[4]，但尚无有效的临床证据发表。HA仅对少部分AN患者的听力言语能力有非常有限的改善作用，且效果个体差异较大[5～8]。CI是目前唯一被临床证实可能对AN有效的治疗手段，本文对听神经病患者人工耳蜗植入干预的现状进行总结分析。

1 听神经病患者的人工耳蜗植入干预效果

AN在早期被认为是单纯的听神经功能障碍如脱髓鞘等导致的神经传导失同步化[3]，因此被列入CI禁忌症。20世纪90年代末，Miyamoto[9]、Rance[6]等率先报道了小样本AN患者在尝试植入CI后听阈和言语识别能力获得了不同程度改善。因此，AN逐渐不再是CI的绝对禁忌症。

很多后续研究报道了比较积极的结果。Shallop等[10]研究的5例AN患儿植入人工耳蜗后言语感知阈或言语接受阈均获得了改善，CI术前患儿不能分辨言语，术后则获得了分辨词的能力。Leigh等[11]报道15例无听神经发育不良的患儿表现出了与感音神经性听力损失(sensorineural hearing loss,SNHL)患儿相当的言语感知和语言发育效果。Zeng等[12]的研究结果表明，AN患者植入人工耳蜗后的言语识别得分可达到非AN人工耳蜗植入者的平均水平。Raveh等[13]报道的12例AN患儿植入人工耳蜗后均获得较好效果，部分患儿还获得了言语产生能力的改善。Buss等[14]报道的4例儿童CI受试者有3例的言语产生能力得分在年龄匹配的SNHL对照组可信区间内。Rance 等[15]对10例AN患儿进行了人工耳蜗植入前后的言语感知研究，证明人工耳蜗植入后得分有显著提高。Gibson等[16]报道的60例AN患者中有75%言语识别得分可达到对照组中SNHL患者的水平。Teagle等[17]报道的52例CI受试者中，除11 例没有足够可供分析的数据外，15例使用CI超过6个月的低龄或言语发育迟缓患儿的婴幼儿有意义听觉整合量表(IT-MAIS)得分平均提高了53%；26例可配合开放式言语测试的患儿幼儿语言平衡(PBK)词和音位术后改善程度分别为40%和 27%。Fulmer 等[18]的研究发现AN组和SNHL组安静和噪声条件下的单音节和双音节词言语识别得分无显著差异。Breneman等[19]的研究结果显示，如果除去听神经发育不良或缺失的病例，35例AN患者植入人工耳蜗的效果与匹配的SNHL对照组无显著差异。国内陈阳[20]、冀飞[21]等先后报道了AN患者成功植入人工耳蜗的个案。关于成年语后聋AN患者，Shallop[22]、Mason[23]、Katada[24]、De Leenheer等[25]陆续报道了积极的植入效果，尽管这些研究的样本量较小，但仍证明成年AN患者亦可通过人工耳蜗植入获得较好效果。但并非所有AN患者均可通过人工耳蜗获得较好的康复效果，Leigh[11]、Bradley等[26]相继报道听神经发育不全或缺如的AN患者植入人工耳蜗的效果不佳。Walton等[27]报道的15例蜗神经异常或缺失的AN患者植入人工耳蜗后，仅2例获得了开放言语识别能力。此外，伴有外周神经病变特别是一部分综合征型AN患者人工耳蜗植入效果不佳。Postelmans等[28]报道了1例Charcot-Marie-Tooth(CMT)病患者植入人工耳蜗的效果，其言语识别得分改善与典型的CI患者尚有差距。Brookes 等[29]报道的1例DDON(deafness-dystonia-optic neuronopathy )综合征患者植入人工耳蜗的效果，其言语-语言技巧明显差于同年龄常规植入患者。Zdanski 等[30]报道了对1例从2岁开始有不明原因外周神经症状的AN患儿植入人工耳蜗的结果，术后18个月，患儿开放项单音节词识别得分与术前无明显差异，术中和术后也未能引出ECAP，说明CI并未对该患者起到恢复神经活动同步性的作用。同时值得注意的是，相当一部分没有听神经发育异常和其他外周神经病变的AN患者植入人工耳蜗效果个体变异仍很大，且很难根据术前临床表现进行预期。

2 听神经病的定位诊断与人工耳蜗植入预期效果

理论上，如果AN病变部位在内毛细胞或突触，CI可以旁路掉这一部分传入通路而直接刺激听神经元胞体或轴突；如果病变部位在听神经干，则由于CI电刺激可以产生更好的同步性电信号，能够改善或者部分改善听神经失同步化的问题；如果病变机制为神经元缺失，则CI效果不佳。但由于目前尚无对不同亚型AN病变部位进行准确鉴别的诊断方法，对于CI的效果只能在术前通过临床表现进行间接预估。

2.1影像学筛查 目前临床上较为明确的观点是，涉及外周神经病变以及影像学证明听神经发育异常或缺失的AN患者植入人工耳蜗效果不佳[9, 11, 26～29, 31]。此类患者极有可能无法达到普通SNHL患者的CI效果，且植入人工耳蜗后需要同时借助其他交流手段。因此，植入人工耳蜗前内听道神经水成像是必要的影像学筛查手段。

2.2综合征型听神经病 部分综合征型听神经病患者如Leber’s视神经病、Stevens-Johnson综合征(黏膜皮肤综合征)、Ehlers-Danlos综合征(先天性结缔组织发育不全综合征)、进行性腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth,CMT病)、耳聋-张力-视觉神经原病变综合征(deafness-dystonia-opticneuronopathy,DDON综合征)等CI效果不佳，应谨慎植入[28～30]。但根据作者的临床实践，临床上所见AN患者很少一部分属于此类患者。另一方面，一些伴有轻微外周神经症状如上睑下垂、手脚不灵活等症状的AN患者无法归入综合征型AN，且部分患者实施CI后确有积极效果。因此对于不能归为综合征型AN的患者仍亟需其他方式对CI效果进行预期。

2.3术前电生理测试 如能在术前的电生理学检测特征与植入效果之间建立联系，可对更大部分AN患者的听觉干预效果提供简便、无痛且较为准确的预期。圆窗耳蜗电图(round window ECochG，RW ECochG)提供了更详细的记录耳蜗和第Ⅷ颅神经电位的方法，Santarelli[32]和McMahon等[33]各自对AN患者的RW EcochG波形进行了研究，他们认为当SP幅度增大、潜伏期延迟时，提示感受器或突触前损伤，可能是由于神经递质释放受到损害；而SP潜伏期正常，并跟随着一个长时程负电位时，病变部位可能是突触后或听神经。因此可推断，通过RW ECochG的波形，可对AN患者的CI效果有所提示。起源于丘脑和皮层的听觉诱发电位可能提供AN患者的听觉能力信息，现阶段的初步研究结果支持失匹配负波(mismatch negative, MMN)引出与否与AN患儿言语识别结果具有相关性的结论，Rance等[7]报道能够引出MMN的AN患儿言语识别得分高于未引出者。因此，MMN可望成为AN患者植入人工耳蜗前的效果预期指标。术前电刺激听性脑干反应(electrically auditory brainstem responses，EABR)技术是另一种被认为可能提示AN患者病变部位、并且预估植入效果的微创电生理检查[34]，Gibson等[35]对1994年至2005年间在悉尼耳蜗中心接受人工耳蜗植入的39例(78耳)AN患儿术中的EABR进行了系统研究，并与植入后言语识别结果进行对比分析，结果显示，EABR正常者在植入人工耳蜗后的言语识别能力显著好于EABR异常者，据此，Gibson认为术中正常EABR的出现预示着较好的植入后言语识别效果。

2.4心理物理学测试 AN患者的主诉或功能性听力损失多通过心理物理测试得以体现，但关于不同类型AN患者心理物理学测试的区别以及这种区别对于CI可能具有的效果预期功能报道甚少。由于目前对于成年语后聋AN患者植入人工耳蜗的效果报道非常少，因此这一方面研究可能具有重要意义。

2.5分子生物学诊断对CI效果的提示 分子生物学的筛查诊断结果可望为AN的定位诊断提供较为准确的信息，并进而为CI预期效果提供参照。现有文献报道中与听神经病可能相关的几个基因包括但不限于：

①OTOF: OTOF基因编码的Otoferlin蛋白在成年小鼠耳蜗中仅在内毛细胞中表达，并且集中表达于内毛细胞基底外侧部，是内毛细胞突触前结构的重要组成部分[36]。这一蛋白参与内耳内毛细胞基底部的突触前膜囊泡与膜的融合，已有早期文献报道了OTOF突变患者所致重度DFNB9聋患者植入人工耳蜗效果良好的报道[37]。

②PJVK：PJVK基因由Delmaghani等于2006年首次发现并命名。该基因编码的蛋白在听觉通路中很重要，PJVK基因突变所致听神经病的病变部位主要位于听觉传导通路，影响动作电位的传导及细胞内物质交换，而内毛细胞的功能不受影响，属非综合征型常染色体隐性耳聋。

③TMEM126A: 该基因编码一种线粒体蛋白，有4个跨膜域以及一个与TMEM126B相同的功能域，导致常染色体隐性视神经和听神经病[38]。

④BMP4: 此基因编码的蛋白是骨形成蛋白家族的一员，属于TGF-B超家族，此家族包含很多生长和分化因子。这一家族成员在骨头形成方面具有重要的意义[39]，同时，在内耳的早期发育过程中起到重要作用。

⑤WFS1：该基因是目前报道的两个与遗传性低频听力减退相关的基因之一[40]，其功能与担任细胞内、外离子转运功能的微管网状组织密切相关，直接影响内耳的生理功能。该基因的突变杂合子可以引起常染色体显性遗传性低频感音神经性听力损失。

⑥DIAPH3：位于人类13q21.1-21.3，有28个外显子，编码1193个氨基酸。该基因的突变可能导致听神经病，该基因编码的蛋白影响树突的功能[41]。

⑦MPZ：位于人类8q23，全长约7 kb，6个外显子，编码249个氨基酸，是遗传性感觉运动性神经病( heredity sensory motor neuropathy, HSMN) 的致病基因，其突变也可导致听神经病表型。颞骨解剖结果证实MPZ基因突变伴外周听神经病变患者神经元大量缺失而内、外毛细胞保存完好[42]。

⑧PMP22：该基因突变常可导致腓骨肌萎缩症(CMT)，其听力学表现为听神经病。

目前关于AN患者植入人工耳蜗效果的报道均未与AN相关基因相联系，如能在临床上筛查AN患者的相关致病基因，可为AN患者人工耳蜗植入效果预估提供较为可靠的参考。

3 目前面临的问题

人工耳蜗植入是目前唯一为多方临床证据所证实的、对AN患者的言语识别能力可能具有一定改善效果的干预方式，但是尚缺乏足够的临床证据证明所有AN患者都可以从CI获得足够收益，且AN病变部位诊断的不明确也制约着CI治疗AN的预期效果。鉴于此，使用前瞻性设计进行随机对照试验，控制病因、病史、听力损失程度等因素，将AN患者的术前心理物理诊断、电生理诊断、基因诊断等与CI效果进行相关分析，在AN患者临床特征或检测结果与植入效果之间建立相关性，对AN患者的CI效果做出力度较大的论证，提升AN患者植入人工耳蜗的把握度，将成为这一领域必须进行的工作。

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