右美托咪定用于心血管手术麻醉的研究进展

赵聚钊 王鹤昕 王洪武

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是新一代高选择性α2肾上腺素能受体激动剂。1999年12月DEX被美国FDA批准，应用于术后ICU机械通气患者的镇静，2008年被批准用于ICU外患者的镇静。由于其良好的镇静效果及没有呼吸抑制作用，临床尝试将DEX与其他药物联合应用于心脏外科手术，逐渐成为心血管麻醉中重要的辅助用药。本综述将展示DEX在心血管麻醉中应用的新见解，分析其在成人和小儿心血管手术麻醉中的应用及优势，并探讨DEX所具有的潜在心肌保护作用及其机制。

一、DEX临床药理特性

作为高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，DEX与α2、α1肾上腺受体结合的比例约为1620∶1，比可乐定高8倍[1]。DEX具有剂量依赖性镇静和催眠作用，其镇静作用的靶点主要位于中枢蓝斑核，蓝斑核是脑内受体最密集的区域，负责调节觉醒与睡眠[2]。DEX产生的镇静作用类似于生理睡眠，且不抑制呼吸。同时通过激动位于中枢神经系统及外周的α2受体，还具有镇痛、交感阻滞及抑制应激反应的作用[3]。

DEX还通过作用于脊髓突触前膜和后膜上的受体，抑制肾上腺素的释放，抑制疼痛信号向大脑传递而参与镇痛调节。此外，DEX还有利尿、抗寒战和减少术后躁动及谵妄等作用。其分布半衰期约为6min，消除半衰期约为2h。DEX与血浆蛋白结合度高，分布容积较大。DEX与葡糖醛酸结合在肝脏由细胞色素P450酶系统代谢[4]。代谢产物主要通过肾脏经尿液排泄。

DEX作用于中枢和外周神经系统的交感神经末梢，减少去甲肾上腺素的释放，从而使血压下降、心率减慢。对18个临床研究的荟萃分析得出，DEX可稳定血压和心率，并可防止术后神经系统不良反应的发生。但当患者血容量不足或合并有心脏传导阻滞时应谨慎应用[5]。

二、成人心脏病手术麻醉的应用

DEX具有镇静、镇痛、抗交感、抑制应激作用，在成人心脏病手术麻醉中的应用逐渐增多。Curtis等[6]回顾了582例成人冠状动脉旁路移植术(CABG)和心脏瓣膜置换手术的患者术后接受以DEX或丙泊酚为基础的镇静数据。DEX组实现早期拔管比丙泊酚组更多。在ICU停留时间、病死率上两组未见差异，DEX组的平均术后拔管时间和平均住院时间均短于丙泊酚组，但丙泊酚组住院费用略高。

1.冠状动脉旁路移植术麻醉中的应用:在CABG术中，麻醉和手术的刺激引起儿茶酚胺和其他应激激素的释放，导致心率增快和血压升高，从而引起心肌耗氧量增加、心肌缺血加重。Kabukcu等[7]选择20例行CABG患者，DEX负荷剂量为1μg/(kg·h)持续输注10min后以0.2～0.4μg/(kg·h)输注维持，结果显示随着DEX的输注，术中没有严重的低血压和心动过缓发生，胸骨劈开和体外循环(CPB)期间血压和心率没有明显的升高，能维持手术期间的血流动力学的稳定，证实DEX可以安全地为此类手术提供一个稳定的血流动力学状态。Sulaiman等[8]的研究表明，DEX可以使接受CABG患者的血浆儿茶酚胺水平降低，降低围麻醉期心律失常的发生率。应激反应是围术期心血管并发症的重要因素，DEX可以通过控制应激反应，有效降低心脏手术患者心肌梗死等围术期心血管并发症。一项回归性研究分析了行CABG和CABG联合瓣膜手术1134名患者，568名接受静脉注射DEX和566名作为对照组。结果围术期使用DEX患者术后一年内病死率减少，术后谵妄发生率降低[9]。另一项研究中接受非停跳冠状动脉旁路移植术(OPCAB)162例患者随机分为对照组和DEX组，结果发现DEX减轻了OPCAB患者术后心肌损伤，有心肌保护作用[10]。

2.瓣膜置换术麻醉中应用:王瑞雯等[11]观察择期瓣膜置换术患者30例，发现诱导期静脉预先注射DEX能明显加深麻醉，BIS降低，减少瓣膜置换术患者气管内插管期心血管反应，血流动力学更加平稳，适合在临床中应用。张加强等[12]在CPB下心脏瓣膜置换术中，静脉注射DEX 1μg/kg负荷量，随后以0.05μg/(kg·h)速率持续静脉滴注，结果得出可以减轻患者的炎性反应，从而减轻其脑损伤。因此，DEX成为心脏瓣膜病手术麻醉中较理想的辅助用药。

三、小儿先天性心脏病手术麻醉的应用

DEX对传导系统的作用主要通过抑制交感神经系统、窦房结功能而使心率减慢。Tobias等[13]研究证实DEX作用于小儿心血管系统，能有效地预防和治疗快速心律失常。DEX很少引起呼吸抑制，很适用于先天性心脏病术后镇静、镇痛。

1.小儿心脏病手术麻醉的应用:心血管病手术中α2激动剂可以通过抑制手术中的应激反应而降低心血管并发症的发生率。Naguib等[14]将CPB先心病患儿随机分为3组，低剂量芬太尼组(10μg/kg)、高剂量芬太尼组(25μg/kg)以及低剂量芬太尼复合DEX组[为 1μg/kg负荷剂量后通过静脉滴注0.5μg/(kg·h)直至停止CPB]。研究发现，低剂量芬太尼术中应激反应最重(导致患儿严重凝血功能障碍和较高输血需求)。高剂量的芬太尼可以充分抑制应激反应。当与低剂量相比，低剂量芬太尼复合DE组应激反应较轻，同时实现了更早拔除气管导管和更好的术后疼痛控制。邱永升等[15]将DEX应用于CPB手术的患儿，发现可以降低S-100蛋白和NSE的上升幅度，减少S-100β蛋白和NSE释放，减少术后神经并发症的发生，从而得出DEX可以减轻CPB对婴幼儿造成的脑损伤，且血流动力学稳定。张燕等[16]对于 CPB下法洛四联症矫正术患儿应用了DEX，发现术中静脉滴注 DEX 0.6μg/(kg·h)可产生一定的心肌保护效应。Chrysostomou等[17]也肯定了DEX在先天性心脏病患儿手术中使用的安全性，与对照组相比，使用DEX可以降低患儿围术期发生室上性心律失常和快速心律失常的概率。

2.小儿心脏病术后镇静的应用:DEX在小儿先天性心脏病术后机械通气镇静中应用报道较多。它可以温和地降低血压、心率，对心脏的后负荷、排出量影响较小，对心肌功能和肺血管阻力无直接影响，同时DEX长期应用未见明显快速耐受、反弹性停药反应及成瘾性[18]。在ICU中DEX可用于小儿机械通气、各种有创操作的镇静及小儿躁动的防治，显示了强大的应用潜力和广泛前景。齐娟等[19]选择小儿先天性心脏病房间隔缺损修补或室间隔缺损修补手术的小儿患者40例，心脏手术后使用0.3μg/(kg·h)Dex持续静脉滴注可提供良好的镇静、镇痛作用，不延长术后拔管时间。有研究推荐应用DEX以0.6μg/(kg·h)的剂量静脉滴注达到更稳定、持久镇静、镇痛效果[20]。因此，DEX 0.3～0.6μg/(kg·h)静脉滴注作为小儿先天性心脏病术后镇静药物安全有效，具有一定镇痛作用，且呼吸抑制作用小，能减少阿片类镇痛药物用量及不良反应的发生。

3.小儿心导管介入手术麻醉的应用:小儿行心导管介入术时需要在不影响呼吸的前提下进行深度镇静，从而保证操作的安全性与精确性。Ulger等[21]研究发现:将DEX配伍氯胺酮、丙泊酚用于小儿心导管介入术与仅使用氯胺酮和丙泊酚相比，可降低患儿心率、苏醒时间及呼吸道支持比例，减少进行局麻操作、心导管介入术中患儿出现的体动，更有利于血流动力学平稳。Kunisawa等[22]为先天性心脏病患儿行介入手术麻醉时发现单独使用DEX可以避免呼吸抑制、保证呼吸道通畅，在脑电双频指数的监测下调整DEX的剂量1～15μg/(kg·h)，血浆中DEX的最大浓度为6.1μg/L，平均浓度为4.1μg/L，手术顺利完成。但大剂量使用的安全性尚需进一步研究。

四、DEX心肌保护机制

有关DEX心肌保护的大量的研究工作多限于动物实验。研究表明，Dex对离体大鼠心脏的心肌缺血/再灌注损(ischemia/reperfusion injury，I/RI)有确切的保护作用[23]。类似的研究显示，DEX可以抑制猪心肌 I/RI[24]。Ibacache 等[25]已证实，在大鼠体外或体内心肌I/RI模型上，使用DEX预处理均具有心肌保护作用，其分子水平的可能机制就是DEX与心脏α2受体结合，激活了信号转导通路，然后活化下游蛋白，进而改善了心功能。

心肌肌钙蛋白T(cTnT)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)可评价心肌I/RI的程度。秦智刚等[26]在研究中发现DEX组患者cTnT水平较对照组明显降低，证实DEX具有心肌保护作用。郝楠楠等[27]认为DEX对心肌I/RI的保护作用机制包括抗氧化作用、调节机体凋亡、降低炎性因子的表达、影响红细胞变形能力等。在临床中DEX可以产生心肌保护的应用剂量，使用方法以及其对心肌I/RI保护作用机制等还有待于进行深入的临床研究。

研究表明，DEX作为麻醉辅助用药，其稳定血流动力学、抗应激、器官保护等作用在心血管手术麻醉应用中具有诸多优势，前景广阔。DEX对心肌及其他器官的保护作用机制尚需开展进一步临床研究。

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