探讨低血糖与心律失常的关系

王光宇 张庆勇

据估计，到2030年全球糖尿病患者将达到4.39亿[1]。严格控制血糖是糖尿病患者共同目标。但是有研究表明，与传统的降糖疗法相比，严格控制血糖增加了严重低血糖的发生率[2]。通过胰岛素规格的改善、胰岛素泵的使用以及连续血糖监测系统的完善，提高了糖尿病患者的生存质量，减少了传统胰岛素治疗的不良反应。众所周知，高血糖对人体有害，然而，低血糖的危害却鲜为人知。在糖尿病患者中，胰岛素引起的低血糖致患者死亡比例高达10%[3]。胰岛素剂量使用过量导致的死亡和睡眠死亡综合征密切相关[4]。最近ORIGIN的研究报告指出，低血糖引起的恶性心律失常病死率增加了77%[5]。越来越多的临床证据表明，低血糖能引起各种心律失常，包括室性心动过速、室性逸搏、窦性心动过缓等，反映在心电图上就是QT间期延长、校正QT间期(QTc)延长、T波低平或倒置[2]。目前关于低血糖引起心律失常的具体机制还没有清楚阐明，但是有多种机制表明参与了低血糖引起的心律失常。

一、低血糖、交感神经系统与心律失常

在最近的研究中，Reno等[6]用血糖钳控制血糖浓度，观察低血糖情况下大鼠心脏电活动，该实验证实室性期前收缩和室性心动过速在此情况下很常见，用β受体阻滞剂可以降低病死率和减少心律失常的发生率，实验表明低血糖情况下交感神经兴奋和室性心律失常密切相关，进一步研究发现低血糖引起QT间期延长。Lee等[7]在低血糖条件下使用阿替洛尔显著减少延长的QTc间期高峰期(448 vs 413ms)。Chow等[2]研究推测低血糖引起的窦性心动过缓及相关心律失常是由于副交感神经过度代偿所致，此外还发现夜间低血糖发生的频率明显高于白天。这些研究表明低血糖引起的神经系统兴奋参与心率失常的发生。值得注意的是，糖尿病患者的后期阶段也有神经系统的病变，也可以导致QT间期的延长，所以不能一味地认为QT间期延长都是由于低血糖引起的。

二、低血糖、血钾与心律失常

临床上，不论血钾高(＞5.5mmol/L)还是低(＜3.5mmol/L)，对心脏传导系统都能产生抑制作用。大量的临床证据显示，发生低血糖时，血钾降低[8，9]。目前认为血钾降低有以下两个原因:①高胰岛素血症;②β 肾上腺素能受体兴奋[8，10]。Zhang 等[11]研究发现，低血糖抑制复极化K+离子通道，延长动作电位时程，导致QT间期延长，进一步研究发现低血糖抑制HERG K+离子通道，一种快速复极化的K+离子通道。Zhang等[11]发现低血糖时 IHERG电流强度为35.4±3.0 pA/pF，而正常血糖时 IHERG为88.5±7.4 pA/pF，两者相差近2倍。究其原因是低血糖引起内源性ATP合成减少。先天性的HERG编码基因缺陷导致的心源性猝死率大大增加[12]。Reno等[6]研究表明，在低血糖条件下外源性的补充K+可以降低病死率。前期的研究表明，通过调节血钾维持在正常范围可以减少心律失常的发生[13]。然而，也有相关报道发生低血糖时，QT间期延长，心率38次/分，此时血钾浓度在正常范围[14]。糖尿病患者大多都有外周神经病变，发生低血糖时由于个体之间的差异，维持血钾平衡的能力也就有所差异。这也从另一方面说明低血糖时仅仅依靠低血钾不能引起QT间期延长，还有其他的因素参与其中协同促进QT间期延长，导致心脏复极化延长，增加了心律失常的发生率和病死率[6]。

三、低血糖、血钙与心律失常

心肌细胞内的Ca2+超载，可以触发细胞膜上的Na-Ca交换体，当其驱动力足够大时，引起非传导性的动作电位和室性心动过速的发生[15]。最近的Nordin等[10]的一项研究指出，低血糖时，β肾上腺素能受体兴奋引起细胞内的钙离子超载。Ca2+超载同样也增加了室颤发生率[16]。Chow 等[2]发现严重的低血糖可以导致心肌缺血，缺血又可以引起细胞内Ca2+超载。当然缺血本身就可以引起动作电位延长和心律失常的发生。最近的基础研究发现，β肾上腺素受体激活和Ca2+超载可以引起细胞凋亡和坏死，低血糖本身也可以引起细胞死亡[17]。上述的研究都建立在观察性实验基础之上，还缺乏具体的信号传导机制的阐述。这就需要更深入的研究低血糖与血钙的关系及Ca2+超载与心律失常的联系。

四、低血糖、心肌缺血与心律失常

当发生低血糖时，交感神经系统兴奋引起血流动力学改变，此时血管钙化，柔韧性降低，附着在血管壁上的钙化脂质就会脱落阻塞远端的微血管。心肌细胞缺血坏死就会导致瘢痕愈合，电信号传导就会发生障碍，形成了心律失常的解剖学基础。最近Chow等[2]发现低血糖和心肌缺血相关，包括 T波低平，QTc间期增加及各种心律失常。Desouza等[18]研究19位有冠状动脉疾病的糖尿病患者，连续72h的Holter检测和血糖检测，他们观察到54次低血糖记录，其中10次发生了胸痛症状，6次ST段明显压低。这都提示低血糖期间发生了心肌缺血。Markel等[19]早期研究也发现低血糖和T波倒置及ST段压低相关，却没有心肌梗死相关证据。Libby等研究表明，低血糖时的心肌梗死面积明显高于正常血糖时梗死面积。重要的是，增加的那部分心肌损伤和坏死并没有因为使用普莱洛尔而抵消，这表明这部分心肌损伤并不主要由于β受体兴奋所致。最近也有相关的临床报道糖尿病患者发生低血糖时引起了心肌缺血症状，如心前区疼痛、肌钙蛋白I增高及左束支传导阻滞等。因此，不论从临床还是基础研究都表明低血糖能够引起心肌缺血症状，但是具体的机制还是不清楚。

五、低血糖、应激反应与心律失常

最近的研究表明，急性低血糖时，促进炎性因子活化、抗纤溶系统激活、血小板聚集及血栓形成等，同时加快了动脉粥样硬化病程进展[5]。复发性的低血糖事件可以改变血液黏滞度，促进血液形成高凝状态，从而减少心肌微血管灌注。这一系列变化都提示低血糖与应激反应相关，但是具体的介导机制尚不清楚。

综上所述，低血糖引起的心律失常机制是多种因素参与形成，不能用单一机制加以解释。临床上，尽量避免低血糖事件的发生，在某种程度上，低血糖的危害性比高血糖更严重。最近的一项Meta分析指出，低血糖不仅增加心血管疾病的病死率，而且也增加了心血管疾病的发生率，所以临床医生要重视低血糖事件的发生。在以后的基础研究中，需要探索低血糖条件下其他可能的机制参与心率失常的发生，为临床上发生低血糖事件提供治疗对策。

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