151例儿童严重药品不良反应报告分析

孙金刚，郑祝华

（1.乳山市人民医院内科，山东乳山264500；2.乳山市中医院儿科，山东乳山264500）

151例儿童严重药品不良反应报告分析

孙金刚1，郑祝华2

（1.乳山市人民医院内科，山东乳山264500；2.乳山市中医院儿科，山东乳山264500）

目的对儿童严重药品不良反应报告数据进行分析，了解儿童药品不良反应特点，为儿童临床安全用药提供参考。方法采用回顾性研究的方法，对我院2012～2013年收集上报的151例儿童严重药品不良反应报告进行统计分析，并分析了儿童易引起严重不良反应的原因及主要药品发生机制。结果儿童易发生严重药品不良反应主要与儿童生理特点、既往用药史及过敏史、临床试验资料少、以静脉滴注为主要给药途径等均有关；主要累及器官为皮肤及附件损害和全身性损害；涉及的药物品种主要是抗微生物药物。结论减少药品不良反应的发生需要国家、生产企业、医师、护士、药师等多方面的共同努力。

儿童；严重药品不良反应；分析；原因；机制

药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）是引起所有年龄段患者医源性疾病甚至死亡的一个重要原因。儿童是一类特殊的群体，其年龄相关的一些生理特点影响了药物的药动学（pharmacokinetics）和药效学（pharmacodynamics）特征［1］，从而使得儿童发生ADR的风险要高于成人。

药品不良反应分为一般的、新的和（或）严重的。严重不良反应会对患儿造成身体损害甚至危及生命，应该引起所有医务人员和药学工作者的共同关注。本文对我院2012～2013年发生的151例严重ADR报告进行分析，旨在指导儿童临床合理用药，保障医疗安全。

1 材料和方法

1.1 资料来源 采用回顾性研究的方法，对我院自2012年1月1日至2013年12月31日收集上报的151例严重的儿童（0～18岁）ADR报告进行分析。

1.2 研究方法 对严重ADR报告涉及患儿的性别、年龄、体重、原患疾病、药物类别及品种、给药途径、累及系统及临床表现、发生时间、处理方法、转归等项目进行统计分析。

2 结果

2.1 一般资料

2.1.1 报告类型 在151例报告中，严重的149例，占98.68%；新的严重的2例，占1.32%。

2.1.2 既往药品不良反应史 其中无和不详的共有132例，占87.42%；有的19例，占12.58%。

2.1.3 原患疾病 在原患疾病中，感染性疾病122例（80.79%），外科手术预防用药7例（4.64%），血液系统疾病7例（4.64%），其他15例（9.93%）。

而在感染性疾病中，呼吸道感染92例，以下呼吸道感染居多，为79例；中枢神经系统感染10例，全身感染5例，肠道感染2例，皮肤感染1例，耳部感染1例，混合感染11例。

2.1.4 ADR发生时间 ADR发生时间1 d以内59例，占39.07%，其中1～30 min 17例，0.5～1 h 2例，1 h以上40例；1～3 d 36例，占23.84%；3 d以上56例，占37.09%。

2.1.5 评价结果 评价为肯定9例，占5.96%；很可能134例，占88.74%；可能8例，占5.30%。

2.1.6 对原患疾病的影响 对原患疾病影响不明显者82例，占54.30%；病程延长63例，占41.72%；病程加重6例，占3.97%。

2.1.7 处理及转归 发生严重ADR后，均停用可疑药物并对症处理。痊愈74例，占49.01%；好转76例，占50.33%；未好转1例，占0.66%。

2.2 发生ADR患儿的性别、年龄与体重分布情况 在151例报告中，患儿中男85例（56.29%），女66例（43.71%）；年龄分布在7d～12岁，平均年龄0.24±0.23岁，其中0～3岁102例（67.55%），3岁以上49例（32.45%）；患儿体重分布在3.13～51 kg，平均体重为（13.17±9.37）kg。

2.3 ADR涉及的药物类别及品种 151例报告中，共涉及8个类别46个品种，其中抗微生物药物占绝大多数，其次为免疫调节药物和中药注射剂（表1）。而在抗微生物药物中，以青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类为主（表2）。

表1 不良反应涉及的药物类别及构成比

2.4 ADR涉及的给药途径及构成比 静脉滴注139例，占92.05%；肌内注射4例，占2.65%；泵内注射3例；占1.99%；口服给药2例，占1.32%；吸入给药2例，占1.32%；静脉注射1例，占0.67%（表3）。

2.5 ADR累及的系统及临床表现 儿童严重ADR以皮肤及附件损害最为常见，占59.60%，主要临床表现为斑丘疹、瘙痒、局部皮肤肿胀等；其次为全身性损害，占18.54%，主要临床表现为寒战、发热及过敏性休克；部分患儿同时有多个系统的损害，如同时出现皮肤损害、全身性损害和呼吸系统损害等（表4）。

表2 发生不良反应的抗微生物药物品种与及构成比

表3 不良反应涉及的给药途径及构成比

表4 严重不良反应累及系统和器官及其构成比

3 讨论

3.1 儿童易发生严重ADR的原因分析

3.1.1 与儿童自身年龄及生理特点相关 儿童处于生长发育的重要阶段，对药物的吸收、分布、代谢、排泄与成人相比具有显著差异：①儿童消化道和皮肤相对面积较大，通透率高，药物容易吸收，且达峰时间快；②血浆蛋白结合率低，游离药物浓度高，药物易进入组织细胞；③血脑屏障发育不完善，一些药物易透过血脑屏障引起神经系统反应；④肝药酶系统不成熟，各种酶的分泌不足或缺如，可以使药物代谢减慢，血中半衰期延长；⑤儿童年龄越小，肾脏功能越不完善，有效循环血量及肾小球滤过率低，许多经肾脏排泄的药物消除减慢，消除半衰期延长［2］。由患儿发生严重ADR的年龄分布结果来看，0～3岁的儿童发生率较高（67.55%），考虑与婴幼儿的生理、生化功能有关，随着年龄增长，各部分系统和脏器发育越来越完善，发生ADR的比例也相应降低。

3.1.2 与既往用药史及过敏史相关 由既往不良反应史结果可以看出，无和不详的占87.42%，有的仅占12.58%。儿童以往用药史和药物不良反应史较少，可提供的用药信息有限，使得患儿对各类药物的反应状况难以预测。另外，过敏史不详不代表患儿无过敏史，可能是医护人员缺乏重视未进行详细询问和记录，以致增加ADR的发生因素。

3.1.3 与药物临床试验资料少相关 基于儿童的特殊生理特点及后果的严重性，我们对儿童的用药安全关注度通常较高，但与之相矛盾的是，药品说明书及相关文献中通常缺少儿童用药的安全性及有效性方面的资料［3］。据文献报道，美国上市药品中75%没有标注儿童用药信息，仅有6%的药品通过FDA的批准可以在新生儿及婴幼儿中应用［4］。这主要是由于在新药（特别是一些毒副作用大的药物）临床试验中，儿童受试者招募存在很大障碍，导致很多试验主要在成人中开展。这就导致了药品说明书中儿童用药信息欠缺，或缺乏用法用量，或缺乏药代动力学参数，临床使用中只能根据年龄、体重或体表面积进行计算，用药存在盲目性，同时也造成了超说明书用药现象的增加。

3.1.4 与给药途径相关 从给药途径看，严重ADR发生率最高的是静脉滴注，占92.05%，这主要是因为静脉给药是目前儿童患者中最常用的给药方式。儿童特别是婴幼儿吞咽能力差，口服给药依从性不好；肌内注射易发生注射部位红肿、结节、坏死等，且儿童末梢神经发育不完善，肌内注射吸收不规则，通常也较少选用。而静脉滴注能使药物直接进入血液循环，以最高浓度和最快速度到达靶器官，药效可靠，是患儿特别是重度感染可靠的给药途径。但是，药物在迅速发挥疗效的同时也增加了不良反应发生的可能性。另外，注射剂的pH值、渗透压、内毒素、微粒、杂质，以及给药速度等均可能成为诱因［5］。因此，在保证治疗效果的前提下，我们应遵循“能口服不肌注，能肌注不输液”的原则，合理选择给药方式，同时注意确保输液药物的正确保存和配制。

3.2 ADR发生率高的药物及其发生机制

3.2.1 抗微生物药物 从151例报表原患疾病结果来看，感染性疾病122例，占80.79%，其中呼吸道感染92例。这表明在儿童人群中，感染性疾病特别是呼吸道感染发生率较高。这主要是因为婴幼儿呼吸系统的解剖生理特点，以及呼吸道的非特异性和特异性免疫功能尚不完全成熟等因素均导致儿童易患呼吸道感染，这就使得抗微生物药物应用频繁，不良反应发生概率也相应增加。由ADR涉及的药物类别结果来看，抗微生物药物为108例，占71.53%。

在抗微生物药物中，以青霉素类最多，其次是头孢菌素类，再次为碳青霉烯类，可能与这3类抗微生物药物在我院广泛使用有关。β－内酞胺类抗生素引起不良反应的作用机制与其化学结构相关，这类化合物大都是杂环、低分子量的化合物，可与细胞膜蛋白质、血浆蛋白等大分子共价结合，形成半抗原－载体复合物，诱导体液或特异性T细胞免疫反应［6］。

3.2.2 免疫调节药物 本文收集到的免疫调节药物诱发的ADR为13例，占8.61%，涉及胸腺素和免疫球蛋白。胸腺素为人工提取或合成的多肽，进入机体后可作为异体抗原与细胞上抗体结合，导致细胞膜结构改变或酶活性变化，引起炎性介质的释放［7］。免疫球蛋白（ntravenous immunoglobulin，IVMg）发生严重过敏反应主要见于先天性IgA缺乏症患者。这是由于IgA缺乏症患者中约29%具有抗IgA抗体，能与IVMg中少量的IgA抗体形成巨分子复合物，引起过敏反应［8］。

3.2.3 中药注射剂 近年来国家食品药品监督管理总局（CFDA）曾先后发布了喜炎平、脉络宁、香丹、生脉、红花等中药注射剂的药品不良信息通报，提醒医务人员关注中药注射剂引发的过敏反应。本文收集到的主要是一些具有清热解毒功效的中药注射剂诱发的不良反应，共8例，占5.3%，涉及喜炎平、炎琥宁、热毒宁、痰热清4个品种。中药注射剂通常所含原料药繁多，成分复杂，有效成分不明，本身易诱发不良反应；再者，中药注射剂提取和制剂工艺相对简单，厂家制造技术参差不齐，质量标准很难达到化学药的要求；除质量问题外，中药注射剂中的有效成分（蛋白质、脂类、糖）和辅料（添加剂、增溶剂）等均可作为过敏原，进入人体后刺激机体应激性地产生抗体，引发免疫反应［9］。因此，政府部门应该对中药注射剂加强监管，提高质量标准，并对其进行临床安全性再评价，淘汰安全性差的品种；另一方面，临床使用中需加强用药监护，避免与其他药品混合配制，并避免快速输注。

3.3 严重ADR累及的系统及器官 儿童严重不良反应累及的系统和器官主要为皮肤及附件损害（占59.60%）和全身性损害（占18.55%），这两种损害通常最为常见且观察最直观，容易被发现，因此上报的数量最多。而其他系统出现的不良反应或容易与患儿疾病本身混淆影响判断，或从外观不易察觉等原因上报较少。另外，儿童语言表达能力有限，特别是婴幼儿不具备语言能力，不能就用药后的异常反应向家长清楚表述，加之监护人对医学知识和药品不良反应的认知度欠缺，也不清楚孩子是否发生了药品不良反应。

总之，儿童用药较之成人存在更多的安全隐患。减少ADR的发生需要多方面协同努力，国家出台相关政策推动儿童药物临床试验的发展，为儿童安全用药提供有力的数据和依据，对已上市药物加强监管，进行临床安全性再评价；药品生产企业应收集目前上市药品在儿童中使用的证据以确保儿童用药信息的完整性［10］，完善药品说明书；医师用药前应详细询问过敏史，规范自身用药行为，减少超说明说用药现象；护士对于要求做过敏试验的药物应严格按规定执行，并加强对儿童用药后监护，发现不良反应及时上报；药师可开展一些药品不良反应相关知识的宣传和培训，加强不良反应上报意识，为临床医师合理选药提供证据。

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Analysis of 151 cases of severe adverse drug reaction in children

SUN Jin-gang1，ZHENG Zhu-hua2
（1.Department of Internal Medicine，Rushan People′s Hospital，Rushan 264500，China；2.Department of Paediatrics，Rushan Traditional Chinese Medicine Hospital，Rushan 264500，China）

ObjectiveTo analyze the severe adverse drug reaction（ADR）reports，understand the characteristics of ADR in children and provide reference for clinical application.Methods151 cases of ADR reports collected in our hospital from 2012 to 2013 were analyzed using retrospective studymethod，then we analyzed the reason why ADR prone to happen in children and the underlyingmechanism of drugs.ResultsThe results showed that the susceptibility of children to adverse drug reactionmay involve in the physical characteristics，previousmedicalhistory and allergies，less clinical trial data and intravenous as the main route of administration.The main types of ADR were the skin and systemic damage.The drugs involved weremainly anti－microbial drugs.ConclusionReducing the incidence of ADR required the concerted efforts of country，production companies，doctors，nurses and pharmacists.

Children；Severe adverse drug reaction；Analysis；Reason；Mechanism

R969.3

A

2095－5375（2014）11－0679－004

孙金刚，男，研究方向：内科学，E－mail：1829924993＠qq.com

郑祝华，女，研究方向：儿科学，Tel：15063199656，E－mail：2570959756＠qq.com