N-烯丙基取代三氮唑类衍生物的无溶剂合成

吴清盛，李 佳，罗妮娜，茅小燕

（1.浙江育英职业技术学院，浙江 杭州 310018；2.杭州市萧山区第四中等职业学校，浙江 杭州 311217)

0 前言

Baylis-Hillman 反应自1972 年首次报道至今[1]，已经发展成为有机合成中形成碳碳键的重要方法。最近研究显示丙烯酸酯衍生物已经成为众多生物活性分子的有效前体[2-4]。

由于三氮唑衍生物具有抗过敏、抗真菌、抗菌、抗炎、抗结核、抗艾滋病毒和细胞分裂素等活性[5-6]，最近其合成研究获得了较大关注[7-8]。

本文在无溶剂或者有溶剂反应条件下，通过1,2,4-三氮唑与丙烯酸酯衍生物在不同碱介导下合成(E)-1,2,4-三氮唑取代烯烃。

1 实验部分

丙烯酸酯衍生物1（2.0 mmol)和Et3N（2.2 mmol）的混合物中加入1,2,4-三氮唑（2.2 mmol）室温搅拌相应时间（表1）。反应完成后（通过TLC 检测），加入CH2Cl2（20 mL）饱和食盐水洗涤无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后柱层析得到化合物3。

2 实验结果与讨论

本文采用：2 mmol 丙烯酸酯衍生物1,2.2mmol 1,2,4-三氮唑和2.2 mmol Et3N 室温搅拌15 min，TLC 显示丙烯酸酯衍生物1 消失，以92%产率分离得到SN2’产物3。可能的解释为无溶剂条件下，底物高浓度能够加速反应进行。结果如图1。

表1 N-烯丙基取代三氮唑类衍生物的无溶剂合成a

图1

在溶剂条件下应用丙烯酸酯衍生物1 作为反应模型（图2）。当反应以乙醇为溶剂，K2CO3作为碱在室温或者回流条件下只得到（E）-1,2,4-三氮唑取代烯烃3，没有检测到4。

图2

经过条件优化,反应条件和结果列于表2 中。

表2 反应条件对收率的影响a

数据显示乙醇为溶剂对反应有利，水为溶剂反应结果较差。Et3N 和K2CO3能选择性地得到（E）-1,2,4-三氮唑取代烯烃3,但是Et3N 作为碱的产率高于K2CO3（entries 1,7）。当不加碱时，由于反应生成副产物AcOH，反应速度很慢只生成痕量产物（entry 10）,因此选择Et3N 作为碱。

同时实验探索了DABCO 作为碱时的亲核取代反应，得到了3 和4 的混合物并且比率受温度和反应时间的影响较大。室温下，当DABCO 存在时较短时间内，产物4 是主要产物（entry 11），升高温度或者延长反应时间得到3 为主要产物（entries 12,13）。结果显示4 为热力学不稳定产物，在高温下4 能够转化为3。

最近,无溶剂反应受到较大关注,不仅仅因为其环境友好因素，更重要是其在合成产率、选择性以及简化操作方面的优势。而无溶剂条件下的丙烯酸酯衍生物的SN2’ 取代反应目前尚未见文献报道。

综上所述，本文提出了一种快速、高效、绿色合成（E）-1,2,4-三氮唑取代烯烃（3）的方法。该反应具有操作简单、反应时间短、选择性好、产率高的优点。

[1]Baylis,A B.;Hillman,M E.D.;German Patent 21155113(Chem.Abstr.1972,77,34174).

[2]Ciganek E.The catalyzed α-hydroxyalkylation and αaminoalkylation of activated olefins (the morita—baylis—hillman reaction).Organic Reactions [M].New York:John Wiley &Sons,2004,51:201-350.

[3]Lee H S,Kim J M,Kim J N.Synthesis of poly-substituted pyrroles starting from the Baylis -Hillman adducts [J].Tetrahedron letters,2007,48(23):4119-4122.

[4]Kim S J,Lee H S,Kim J N.Synthesis of 3,5,6 -trisubstituted α -pyrones from Acrylate derivative [J].ChemInform,2007,38(20):1069-1072.

[5]Brockunier L L,Parmee E R,Ok H O,et al.Human β3-adrenergic receptor agonists containing 1,2,3-triazolesubstituted benzenesulfonamides[J].Bioorganic &medicinal chemistry letters,2000,10(18):2111-2114.

[6]Park J S,Yu K A,Kim S Y,et al.Novel antifungal triazole derivatives:WO,2007052943[P].2007-05-10.

[7]Liu J B,Tao W F,Dai H,et al.Synthesis,structures,and biological activities of new 1H ‐ 1,2,4 ‐ triazole derivatives containing pyridine unit [J].Heteroatom Chemistry,2007,18(4):376-380.

[8]Brandt C D,Kitchen J A,Beckmann U,et al.Synthesis and structures of 3,5-disubstituted 1,2,4-triazole head units and incorporation of 3,5-dibenzoyl-1,2,4-triazolate into new [2+2]Schiff-base macrocyclic complexes[J].Supramolecular Chemistry,2007,19(1-2):17-27.