小剂量螺内酯治疗80岁以上高龄老人顽固性高血压的疗效分析

陈玉菲杨萍李宇

小剂量螺内酯治疗80岁以上高龄老人顽固性高血压的疗效分析

陈玉菲①杨萍①李宇①

目的：通过对高龄老人顽固性高血压患者加用小剂量螺内酯治疗，观察小剂量螺内酯对高龄老人顽固性高血压治疗的安全性及有效性。方法：选取2012年1月-2013年12月于本院干部病房住院的符合顽固性高血压诊断标准的80岁以上高龄老人42例，所有患者均不能耐受特殊检查及有创非药物治疗，在包括利尿剂在内的三联降压药治疗基础上，给予小剂量螺内酯20 mg/d，口服或鼻饲，共治疗1个月，观察收缩压及舒张压下降的情况。期间如果出现血压明显下降先调整其他降压药的应用，如果其他药物的剂量不能再减时，调整螺内酯的剂量；若血压无明显下降则不调整其他药物的种类及剂量。监测加用小剂量螺内酯治疗前后患者收缩压﹑舒张压﹑血清钾及血清肌酐变化情况；观察有无干咳﹑男性乳腺发育等不良反应发生。结果：治疗后所有患者收缩压﹑舒张压均有下降，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；有效率为100%；同时血清肌酐﹑血清钾无明显改变，与治疗前比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。所有患者无干咳及男性乳房发育出现。结论：小剂量螺内酯对80岁以上高龄老人顽固性高血压治疗有效且安全。

螺内酯； 高龄老人； 顽固性高血压

2013年难治性高血压诊断治疗中国专家共识指出在改善生活方式的基础上，应用了合理的可耐受的足量≥3种降压药（包括利尿剂）治疗＞1个月血压仍未达标，或服用≥4种降压药血压才能有效控制，称为难治性高血压（RH）[1]。难治性高血压患者因其血压水平通常明显高于一般的高血压患者，而且血压的控制通常很不理想，所以由难治性高血压引起的心﹑脑﹑肾等靶器官损害往往更加严重，从而促进更多的临床血管事件的发生，在严重影响人们生活质量寿命的同时还给人们生活带来极大的经济负担。有研究表明难治性高血压的患病率随着增龄的增加而升高，故积极治疗老年难治性高血压可有效降低老年人的致残致死率，减轻经济负担，提高生活质量。目前认为难治性高血压治疗前要先排除假性难治性高血压及继发性高血压，而对于80岁以上的老年人无论是从身体条件还是经济条件都不能完成这些前期的复杂检查，即便可以耐受前期检查实现确诊，之后也多不能耐受手术治疗。因既往大量关于高血压的临床试验证明关于高血压治疗降压是最根本的获益手段，故本研究拟入选符合难治性高血压诊断标准的只愿接受药物治疗的80岁以上患者，在包括利尿剂在内的至少三联降压药治疗基础上给予加用小剂量螺内酯治疗，观察疗效及安全性。以期使这部分人群越过诊治的限制，及早从降压中获益。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月-2013年12月于本院干部病房住院的80岁以上高龄患者42例，其中男33例，女9例，均符合难治性高血压的诊断标准，年龄80～96岁，平均（86.55±4.40）岁，平均并存疾病（11.88±3.36）种，平均用药（9.38±2.67）种，其中降压药种类主要包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）﹑血管紧张素受体拮抗剂（ARB）﹑钙拮抗剂﹑利尿剂﹑β受体阻滞剂。最常见的降压药搭配方式为常规剂量的钙拮抗剂加10 mg呋塞米加β受体阻滞剂，早一次口服，常规剂量ARB，晚一次口服。这种搭配方式占所有用药搭配的88.1%。所有患者入选前2周均未应用过螺内酯治疗。

1.2 方法

1.2.1 基础资料的采集 详细询问病史和仔细的体格检查，主要包括血压的正确采集，血压测量方法严格按照第7版诊断学血压测定标准。记录应用小剂量螺内酯的前3天非同日3次测得血压的平均值作为基础血压值，测定空腹血清肌酐及血清钾值。排除因血压测量不正确﹑治疗依从性差﹑服用影响血压的药物﹑不良生活方式﹑高血压药物治疗不充分等假性难治性高血压可能。

1.2.2 治疗方法 起始给予螺内酯（生产商：江苏正大丰海制药）20 mg/d，口服或鼻饲，规定每日早7点服用降压药前测定3次血压，取平均值。期间若发现患者的血压明显下降，收缩压低于100 mm Hg，或舒张压低于60 mm Hg，先减少其他降压药种类或剂量，具体减哪一种药物，顺序随机，当其他药物不能再调节时，若血压仍低再减少螺内酯的剂量，直到血压平稳在正常范围。若血压无明显下降也不进一步调整其他药物。

1.3 观察指标 观察1个月后，再次收集患者资料，包括收缩压﹑舒张压﹑血清肌酐﹑血清钾及有无严重低血压发生，以及干咳，男性乳房发育等不良反应发生情况。同时以治疗后收缩压下降10 mm Hg或舒张压下降5 mm Hg为有效，计算所有患者的有效率。

1.4 统计学处理 应用SPSS 11.5统计学软件对数据进行处理，计量资料以（±s）表示，比较采用自身配对t检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后患者观察指标的比较 治疗后，患者的收缩压及舒张压平均水平均有明显下降，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗前后血清钾及血清肌酐水平变化不明显，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1；治疗后，患者的有效率为100%。

表1 治疗前后患者观察指标的比较（±s）

表1 治疗前后患者观察指标的比较（±s）

血清钾（m m o l / L）时间 收缩压（m m H g）舒张压（m m H g）血清肌酐（μ m o l / L）治疗前 1 7 2 . 3 3 ± 1 0 . 3 2 7 9 . 2 4 ± 1 1 . 0 6 7 8 . 2 9 ± 1 9 . 7 0 4 . 1 5 ± 0 . 3 7治疗后 1 4 2 . 0 7 ± 1 3 . 7 3 6 6 . 5 5 ± 8 . 5 8 7 5 . 9 5 ± 1 9 . 5 9 4 . 1 5 ± 0 . 2 9 t值 1 5 . 7 3 1 2 . 9 1 1 . 7 2 8 -0 . 1 4 3 P值 ＜0 . 0 5 ＜0 . 0 5 ＞0 . 0 5 ＞0 . 0 5

2.2 不良反应 治疗期间仅1例出现血压明显下降，低于90/60 mm Hg，该患者为长期卧床的96岁高龄男性患者，平时只能用眼神交流，意识清楚，消瘦，四肢屈曲畸形，关节僵硬，肌张力明显升高，血钾偏低，每天口服补钾1 g。治疗后患者出现明显的肌张力下降，并出现反应性心率加快，逐渐调整降压药，最后只给予螺内酯20 mg/d鼻饲，血压可维持在正常范围，血钾在不补钾的情况下可维持正常。无一例患者出现刺激性干咳表现，男性患者未观察到乳腺发育现象。

3 讨论

难治性高血压是高血压诊断治疗的难点，由于我国人口基数大，难治性高血压的患病率也很高，所以难治性高血压绝对人数数量之大也是不可忽视的。研究表明难治性高血压中病种较多，其构成除大部分为原发性高血压还有相当比例的继发性高血压，老年人由于身体状况差，大部分复杂有创的检查及治疗措施不能完成，鉴别诊断及治疗均不能顺利实施，故其中的混杂因素可能会更多。研究表明高龄老人高血压中难治性高血压的患病率更高，随着年龄的增高呈明显的上升趋势，由于难治性高血压的血压值较普通高血压患者的血压高，而且血压又难以控制，故难治性高血压的高患病率就意味着心脑血管疾病的高发病率和高死亡率，严重的影响老年人的生活质量及带来高昂的医疗负担。如何让这部分人群在保证安全的前提下使血压尽快达标，从而减少心脑血管疾病的患病人数是老龄化社会亟待解决的问题。

本研究结果为在包括利尿剂在内的至少三联降压药治疗的基础上给予加用小剂量螺内酯治疗，20 mg/d起始，据血压变化情况调整用药的剂量，首先调整其他降压药的剂量及种类，若血压仍然不稳定再调整螺内酯的剂量，直到血压控制在正常范围之内。截止观察结束，全部患者每天应用螺内酯的剂量均在20 mg/d以下，即可使患者收缩压舒张压得到进一步下降且同时无血清肌酐﹑血清钾明显变化。并且治疗期间仅1例患者发生低血压，经积极救治并未出现严重不良事件。无刺激性干咳，男性乳房发育等不良反应发生，即80岁以上高龄难治性高血压患者可以考虑加用小剂量螺内酯，从而实现进一步血压下降而无明显不良反应发生。

取得疗效的可能机理为：（1）在难治性高血压患者中，20%～30%为原发性高血压，各种原因导致血压控制不理想。大量大规模研究证据表明原发性高血压目前治疗的一线有效药物为ACEI及ARB，这两类药物通过阻断肾素血管紧张素醛固酮系统的不同环节而发挥降压作用。有研究证明这两种药物在应用一段时间后会出现醛固酮逃逸现象[2]。醛固酮逃逸现象是指在血管紧张素Ⅱ转化酶抑制剂应用过程中，血浆醛固酮水平在短期内下降，长期治疗后仍可增高的现象。醛固酮逃逸的确切机制还不清楚。分析和以下几方面因素有关：首先尽管抑制了血管紧张素转化酶介导的醛固酮分泌，但其可通过糜蛋白酶途径继续刺激醛固酮的产生。其次促进醛固酮合成的其他因素如ACTH，心钠素，高钾血症等，也发挥一定的促进分泌作用。再次有研究提示血浆高密度脂蛋白与醛固酮浓度有相反的关系，所以高脂血症和低HDL的患者可能有醛固酮产生的增加。以上提示因为醛固酮逃逸现象的存在使得降压时单纯使用ACEI抑制醛固酮的产生是不够的，大量醛固酮生成，引起钠﹑水的潴留，从而影响血压的控制，此时应用螺内酯阻断醛固酮受体理论上可发挥进一步降压的作用。（2）其余难治性高血压患者大部分为继发性高血压。继发性高血压中主要包括原发性醛固酮增多症（PA）﹑肾实质性高血压﹑肾血管高血压﹑睡眠呼吸暂停低通气综合征﹑嗜铬细胞瘤等[3]。其中原发性醛固酮增多症，约占10%。原发性醛固酮增多症中2/3为单侧病变，治疗以手术切除病变为主，但若不能耐受手术治疗或为双侧病变则应使用盐皮质激素受体拮抗剂治疗[4]。另外几种继发性高血压引起血压升高的机理也多为交感及肾素血管紧张素醛固酮系统活性的增加，理论上应用螺内酯治疗也会发挥理想降压作用。基于以上证据，提示应用螺内酯治疗难治性高血压是合理的[5-10]。

通过观察提示本研究结果与理论结论一致。且近期已有相关报道提示对于难治性高血压患者加用一种低剂量盐皮质激素受体拮抗剂会出现血压再降20～30 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa），其中螺内酯作为一线用药，而依普利酮作为选择性用药。另外本研究还发现一个特殊的现象，即一部分顽固性老年低血钾同时合并顽固性高血压患者（分析低血钾原因可能为患者高龄咀嚼能力差摄入不足；由于消化腺的老化萎缩消化液分泌减少消化吸收能力差；还有可能是一些未明确诊断的原发性醛固酮增多症﹑肾脏对钾的代谢异常等情况混杂其中），这些患者平时主要依靠长期口服补钾来维持血钾水平，在纳入本研究后服用小剂量螺内酯，1周左右即不用补钾就可保证正常血钾水平，其确切原因有待进一步研究。近年来关于老年人高血压研究的文章很多，但小剂量螺内酯对80岁以上高龄老人及长寿老人难治性高血压的疗效及安全性却未见报道[11-15]。本研究为这一人群的治疗提供了指导性建议，但由于样本量小，结论仅供参考。

[1]孙宁玲，霍勇，王继光，等.难治性高血压诊断治疗中国专家共识[J].中华高血压杂志，2013，21（4）：321-326.

[2]杨省利，潘军强，张殿新，等.小剂量螺内酯治疗顽固性高血压病的疗效和安全性[J].心脏杂志，2011，23（6）：822-823.

[3]赵家胜，李红，李颖，等.难治性高血压患者中原发性醛固酮增多症的筛查[J].上海医学，2012，35（5）：407-411.

[4] Funder J W.Primary aldosteronism： are we missing the wood for the trees?[J].Horm Metab Res，2012，44（3）：251-253.

[5]曾正陪.原发性醛固酮增多症临床实践指南解读[J].中国实用内科杂志，2010，30（1）：29-31.

[6]张俊松，邓节喜，郭寿贵，等.螺内酯治疗顽固性高血压的随机﹑单盲对照试验[J].海南医学院学报，2012，18（6）：45-46.

[7] Abolghasmi R，Taziki O.Efficacy of low dose spironolactone in chronic kidney disease with resistant hypertension[J].Saudi J Kidney Dis Transpl，2011，22（1）：75-78.

[8] Jodi H，Marcel R，Swapnil H，et al.Spironolaxtone for difficult to control hypertension in chronic kidney disease：an anlysis of safety and efficacy [J].J Am Society Hypertension，2010，12（4）：295-301.

[9] de Souza F，Muxfeldt E，Fiszman R，et al.Efficacy of spironolactone therapy in ptients with true resistant hypertension[J].Hypertension，2010，55（12）：147-152.

[10] Sowers J R，Whaley-Connell A，Epstein M.Narrative review：The emerging clinical implications of the role of aldosterone in the metabolic syndrome and resistant hypertension[J].Ann Intern Med，2009，50（2）：776-783.

[11]张振.抗高血压药物用药合理性调查分析[J].中国医学创新，2012，9（29）：140-141.

[12]陈立群.老年人高血压120例临床分析[J].中国医学创新，2012，9（14）：100-101.

[13]王东，刘继欧，刘晓阳.吲达帕胺联合依那普利治疗糖尿病合并高血压的临床观察[J].中国医学创新，2012，9（31）：20-21.

[14]王光.老年人高血压的特点及治疗[J].中外医学研究，2011，9 （33）：136-137.

[15]周平南，匡培清，洪淇，等.安体舒通治疗社区顽固性高血压研究[J].中外医学究，2013，11（36）：32-33.

Curative Effect Analysis of Spironolactone on People Over 80 Years Old with Resistant Hypertension/

CHEN Yu-fei，YANG Ping，LI Yu.//Medical Innovation of China，2014，11（16）：060-063

Objective：To add the low dose of spironolactone in the elderly patients with refractory hypertension，and observe the safety and efficacy of the small dose spironolactone in the treatment of elderly patients with refractory hypertension.Method：42 cases of 80 years old refractory hypertension in January 2012 to December 2013 in our hospital were selected， and they were conformed to the diagnosis standard of resistant hypertension. All patients were unable to tolerate the special examination and a non drug therapy， with a small dose of spironolactone 20 mg/d， oral or nasal feeding based on triple antihypertensive medication included diuretics， treatment for 1 months， and systolic and diastolic blood pressure were observed. If there was blood pressure decreased significantly during the treatment， could adjust other antihypertensive drugs， if the dose of other drugs could not reduce， adjusted the dosage of spironolactone. If the blood pressure was not decreased， adjusted the type and dosage of other drugs anymore.The changes of systolic pressure diastolic pressure， serum potassium and serum creatinine before and after treatment of combined with small dose of spironolactone were monitored； the adverse reaction such as dry cough， male breast development were observed.Result：Compared with before treatment， all patients’ systolic blood pressure， diastolic blood pressure were decreased after treatment， the differences were statistically significant （P＜0.05）； the effective rate was 100%； while had no obvious effect on the serum creatinine， serum potassium， the differences were no statistically significant （P＞0.05）. All patients had no cough and male breast development.Conclusion：A small dose of spironolactone is effective and safe for the elderly aged above 80 years old with intractable hypertension treatment.

Spironolactone； Elderly patients； Refractory hypertension

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.16.019

2014-04-08） （本文编辑：蔡元元）

①辽宁省金秋医院 辽宁 沈阳 110016

陈玉菲

First-author’s address：The Jinqiu Hospital in Liaoning Province，Shenyang 110016，China