轻链足细胞病伴轻链肾小管病

陈　浩　曾彩虹

病例摘要

现病史65岁女性患者，因“反复水肿1年余、尿检异常2周”于2014-07-18入院。

患者于2013年2月上感后出现颜面部及四肢水肿，伴腹胀、咳嗽、咳痰，无发热，未查尿检，当地诊所予抗炎治疗(具体不详)后水肿消退。2014-06-26上感后再次出现颜面部及四肢水肿，当地医院查尿蛋白+++、隐血+，血清白蛋白(Alb)27.8 g/L，肝肾功能正常，无贫血，尿本周蛋白阴性，血抗体谱阴性，予静脉滴注甲泼尼龙40 mg/d(总量不详)，后续口服泼尼松片40 mg/d及对症支持治疗，水肿消退，尿检无改善。7月16日至我院就诊并收住院。近1年夜尿1～2次/晚。精神、饮食、睡眠尚可，体重无明显变化。

既往史及个人史“高血压病”3年，服用非洛地平，血压未监测。2011年无诱因出现双手指关节、肩关节、膝关节疼痛，曾服中药偏方5剂治疗(具体不详)后好转。2012年开始间断出现牙龈出血、皮下淤斑。近半年自觉口干。1年前因“腰椎盘突出”行手术治疗。

婚育史及家族史50岁绝经，生育史3-0-1-3，曾有3次“产后出血”，其中1次为“大出血”，曾输血。子女健康状况良好。否认家族史。

体格检查体温 36.8℃，脉搏 80次/min，呼吸 16次/min，血压 155/77 mmHg，身高150 cm，体重60.2 kg，BMI 26.8 kg/m2，心肺腹体检未及明显异常；双手近指关节稍肿大，双臂内侧片状皮下淤斑，双下肢轻度水肿。

实验室检查

尿液尿蛋白定量2.78 g/24h，尿沉渣红细胞计数27万/ml(多形型)，尿糖++；尿液单特异性游离κ轻链204.21 mg/L，λ轻链130.67 mg/L，κ/λ 1.56，NAG 39.4U/(g·cr)。

血常规血红蛋白10.7 g/L，白细胞8.0×109/L，中性粒细胞15.6％，淋巴细胞79.1％，血小板计数121×109/L。

血生化Alb 33.7 g/L，球蛋白29.1 g/L，肝肾功能正常，总胆固醇7.4 mmol/L，三酰甘油1.75 mmol/L，钾3.14 mmol/L，其余电解质正常，空腹血糖6.83 mmol/L，餐后血糖6.9～15.9 mmol/L，糖化血红蛋白5.7％。

免疫学ANA、A-dsDNA、ENA多肽抗体谱、HLA-B27均阴性，补体C3 1.03 g/L，C4 0.143 g/L，IgG 10.9 g/L，IgA 1.52 g/L，IgM 2.43 g/L，IgE 259 IU/ml，类风湿因子<20 IU/ml，免疫固定电泳见κ型IgG单克隆免疫球蛋白条带；甲状腺功能检测示T3 1.18 nmol/L(参考值1.23～3.07 nmol/L)，FT3 3.56 pmol/L(参考值3.8～6.5 pmol/L)，TSH 0.32 mIU/L(参考值0.3～4.5 mIU/L)，均偏低，T4、FT4、TG均正常，甲状腺相关抗体均阴性。血液单特异性游离轻链κ轻链53.31 mg/L，λ轻链26.88 mg/L，κ/λ 1.98。免疫球蛋白冷沉淀正常。

性激素硫酸脱氢表雄酮(DHEA)0.1 μmol/L(参考值<5 μmol/L)、雌二醇(卵泡期)52.00 pmol/L(参考值65.8～714.4 pmol/L)、卵泡刺激素(卵泡期)93.8 IU/L(参考值3.3～8.6 IU/L)、生长激素(GH)1.13 μg/L(参考值0～6 μg/L)、黄体生成素(卵泡期)15.6 IU/L(参考值0.17～0.44 IU/L)，孕酮(卵泡期)1.59 nmol/L(参考值 0.6～3.8 nmol/L)、催乳素(PRL)1 660.8 mIU/L(参考值74.2～513.0 mIU/L)、睾酮(T)0.46 nmol/L(参考值0.5～1.8 nmol/L)。

辅助检查

骨髓穿刺2014-07-25检查示大致正常骨髓象；2014-08-03复查：浆细胞比例占1％(分类各系比例及形态大致正常，成熟红细胞大小着色可，血小板散在可见)。

骨髓活检考虑浆细胞增生性病变，免疫组化 κ+，λ±，CD 138 约10％+，VS38C+，CD 38点灶+，CD56点灶+，刚果红-，网状纤维染色-。

心电图窦性心律，左室肥厚。

胸片主动脉明显迂曲硬化，两上肺陈旧肺结核。

彩超甲状腺：甲状腺实性肿块，左叶17 mm×12 mm，右叶4 mm×3 mm等多个等、低回声团块；肝胆胰脾未见异常。

肾脏超声左肾101 mm×41 mm×50 mm，右肾100 mm×44 mm×50 mm，皮质厚度不清，回声稍增强，皮髓界限欠清楚，集合系统正常。

肾活检病理

光镜皮质肾组织2条、皮髓肾组织1条。27个肾小球中8个球性废弃、4个节段硬化。余肾小球系膜区轻度增宽，系膜基质增多，数处系膜区见PAS淡染物质分布，毛细血管袢开放僵硬，少数袢皱缩，外周袢足细胞肿胀，胞质内见HE、PAS淡染物质(图1A)，淡染物质呈长条形或菱形，个别外周袢足细胞见大小不一的细小空泡，偶见袢与囊壁粘连，囊壁增厚、分层，数处小管返流，见壁层上皮细胞空泡变性。PASM-Masson：未见明确嗜复红物沉积，基膜无分层。肾小管间质慢性病变基础上少数急性病变，小灶性肾小管萎缩、基膜增厚，散在肾小管上皮细胞刷状缘脱落，偶见基膜裸露，部分肾小管上皮细胞代偿性肥大，胞质肿胀，胞质见类似于肾小球足细胞中的淡染样结晶样物质，有的肾小管上皮细胞细小空泡变性，数处见大空泡，多处等立方空泡变性，管腔内较多蛋白管型；间质小灶性单个核细胞浸润，髓质区间质纤维化+。小动脉节段透明变性，平滑肌细胞空泡变性，小叶间动脉弹力层增厚、分层。刚果红染色阴性。

免疫荧光荧光染色IgM+、C1q+，呈颗粒状弥漫沉积于系膜区和血管袢，IgG、IgA、C3阴性。肾小球足细胞及部分肾小管上皮细胞胞质内光镜下淡染结晶物轻链染色阳性(图1B)，λ轻链阴性。

甲苯胺蓝染色足细胞胞质内见淡蓝染结晶颗粒，呈长条形、菱形或梭形(图1C)，类似物质也见肾小管上皮细胞胞质中及脱落至管腔中的上皮细胞胞质内。

电镜及免疫电镜电镜下观察肾小球足细胞高度肿胀，胞质内见菱形、圆形、梭形或不规则形状的结晶(图2A)，其中见紧密平行排列的管状结构(图2B)，直径6～10 nm，壁层上皮细胞、近端肾小管上皮细胞和脱落至管腔的肾小管上皮细胞胞质内亦见类似结构物质，经胶体金标记的κ轻链染色上述结构内见阳性颗粒(图2C)，λ轻链染色阴性。肾小球足细胞足突节段融合，胞质少量微绒毛化，胞质内见空泡和吞噬溶酶体。肾小球系膜区轻度增宽，肾小球毛细血管袢开放尚好，基膜厚约420～541 nm。肾小球系膜区、基膜内皮下及上皮侧未见电子致密物沉积。

小结：患者临床存在血、尿κ轻链比例升高、免疫固定电泳见κ型IgG条带等浆细胞异常增生表现，结合组织学、免疫荧光及电镜检查，最终诊断为轻链足细胞病伴轻链肾小管病。

图1　A:肾小球足细胞肿胀明显，胞质内见淡染物质(PAS,×1000);B:肾小球足细胞κ轻链染色阳性(IF,×400)C:肾小球足细胞胞质颗粒阳性(甲苯胺蓝,×1000);

图2　肾小球足细胞胞质内见菱形、圆形、梭形或不规则形状的结晶(A)，其中见紧密平行排列的管状结构(B)，经胶体金标记的κ轻链染色结晶内见阳性颗粒(C)(EM)

讨　　论

临床病理特点及鉴别诊断本例患者为老年女性，慢性病程，临床表现以肾脏及血液系统为主的多系统损害，头颅平片示颅骨多发骨质破坏，血清游离轻链提示κ轻链比例升高，免疫固定电泳见κ型IgG单克隆免疫球蛋白条带，应考虑浆细胞异常增生性疾病，如单克隆免疫球蛋白沉积病(MIDD)、多发性骨髓瘤(MM)、系统性淀粉样变性、意义未明的单克隆免疫球蛋白病(MGUS)、POEMS综合征等。但患者骨髓穿刺细胞学及骨髓活检未见浆细胞比例升高，肾组织活检未见管型肾病、单一轻链和(或)重链及淀粉样物质在肾组织沉积，肾外无其他器官肿大、神经病变，因此无法归类为上述疾病中的一种。结合当前对此类疾病的认识[1]，本例很可能是介于MGUS与MM之间的一类浆细胞异常增生性疾病。

该例患者肾活检最突出的病理改变为肾小球足细胞和肾小管上皮细胞异常物质贮积，光镜下表现为肾小球足细胞和肾小管上皮细胞高度肿胀，其中见空泡形成及淡染结晶状物，同此形态最为类似的为Fabry病肾损害，因此应重点与Fabry病鉴别。Fabry病肾小球足细胞高度肿胀，胞质呈大小均匀一致的“蜂巢状”空泡化(图3A)，肾小管上皮细胞、动脉内皮细胞，平滑肌细胞甚至肾小管周毛细血管内皮细胞中均可见空泡化，形如泡沫；甲苯胺蓝染色见足细胞胞质溶酶体内大量深蓝染的圆颗粒状物质(图3B)；电镜见胞质内溶酶体内见嗜锇的分层排列的明暗带构成的髓样小体和斑马小体[2]。上述为Fabry病的特征性形态学改变(图3C)。该患者虽然肾小球足细胞高度肿胀，低倍镜下观察亦可见足细胞胞质内形如泡沫的空泡形成，但通过高倍镜观察则发现空泡仅见于部分足细胞，且空泡大小不一，而不是“蜂巢状”结构，并且见到淡染结晶状物。由于甲苯胺蓝染色更易观察结晶状物，呈蓝色且较清晰可见，因此行进一步甲苯胺蓝染色发现该患者的多处足细胞胞质内见聚集成团的淡蓝染结晶颗粒，而不似Fabry病足细胞胞质内深蓝染的圆颗粒，电镜亦未观察到嗜锇的髓样小体和斑马小体，而观察到具有超微亚结构的结晶状物质。此外回顾病史患者并无Fabry病的其他肾外表现，因此不支持Fabry病的诊断。

该患者偶见节段硬化，需与局灶节段性肾小球硬化(FSGS)尤其是塌陷型FSGS鉴别。塌陷型FSGS主要表现为肾小球基膜扭曲、皱缩、塌陷，毛细血管袢腔狭小，皱缩和塌陷的基膜周围常伴足细胞增生、肥大，部分其他类型的FSGS亦可出现足细胞的增生、肥大，此类形态改变共同的形成基础都是足细胞病变，电镜观察以肾小球足细胞病变为主，无其他特殊结构[3]。该患者除节段硬化、个别毛细血管袢塌陷，足细胞及肾小管上皮细胞内尚可见淡染的结晶物，电镜观察具有管状排列的超微亚结构，这与FSGS的足细胞病变明显不同，故不支持FSGS之诊断。环孢素及渗透性药物肾损害亦造成肾小球足细胞及肾小管上皮细胞肿胀、空泡变性，包括等立方空泡变性，但低分子右旋糖酐、甘露醇等渗透性利尿剂主要是影响下肾单位[4]，而环孢素主要影响近曲小管的 S1、S2 段，且该患者并无明确的上述药物使用史，亦不考虑药物毒性所致。本例患者既往有产后大出血病史，目前存在垂体功能减退，曾有文献报道垂体功能减退可能导致FSGS[5]，但本例疾病的形成机制显然与垂体功能减退并无关联。结合本例患者临床及病理表现，尤其是免疫病理表现，最终诊断为轻链足细胞病同时伴轻链肾小管病，考虑浆细胞异常增生性疾病所致，系国内首次报道。

图3　A:肾小球足细胞肿胀，胞质空泡形成，呈蜂巢状(PAS,×1 000);B:肾小球足细胞胞质内深蓝色圆形颗粒(甲苯胺蓝,×1 000);C:肾小球足细胞胞质内大量髓样小体和斑马小体(EM)

轻链足细胞病及轻链肾小管病浆细胞异常增生性疾病肾损害常见的表现为系统性淀粉样变性、MM相关的管型肾病及单克隆免疫球蛋白沉积病等，轻链足细胞病临床罕见，通常与轻链肾小管病合并存在，但后者可单独存在。1989年，由Carstens等[6]报道了首例轻链足细胞病，其后也陆续见个案报道[7-12]。轻链足细胞病伴轻链肾小管病患者多为中老年，男性较女性略多，以蛋白尿为主要表现，可伴肾病范围的蛋白尿，伴或不肾伴肾功能损害，部分肾小管损伤患者可出现Fanconi综合征，血液及尿液中均可检测出单克隆轻链(κ轻链多见，λ轻链少见)，免疫固定电泳多数可检测出单克隆条带，临床通常存在MM或MGUS[11,12]。其发病机制可能与足细胞及肾小管上皮细胞胞质内溶酶体对肾毒性轻链降解受限有关，造成溶酶体在胞质内聚集，并释放蛋白溶解酶进入胞质，致胞质空泡化。

单独的轻链肾小管病临床病理表现则以近端肾小管功能损伤为主，多数伴有Fanconi综合征，表现为低分子蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、高磷酸盐尿、Ⅱ型肾小管酸中毒，多数患者血液及尿液中可检测出单克隆轻链，以轻链多见，骨髓活检多为MGUS或早期MM。轻链肾小管病突出的病理改变为近端肾小管上皮细胞胞质内微小结晶状包涵体，晶体外观可呈菱形，有些病例在增大的近端肾小管上皮细胞中见毛玻璃样的细颗粒状物[13]。本例患者同时有轻链肾小管病，形态学中亦存在类似改变。基于轻链足细胞病及轻链肾小管病的临床病理表现中有较多相似之处，因此推测轻链足细胞病可能与轻链肾小管病具有类似的发病机制。目前治疗亦主要是针对原发病MM及MGUS等浆细胞病的治疗，包括化疗甚至干细胞移植[12]，其预后如何尚需大样本资料的收集。

小结：轻链足细胞病伴轻链肾小管病罕见，常继发于MM或MGUS，该患者考虑浆细胞异常增生性疾病，但目前尚不能诊断为MM或MGUS。轻链足细胞病伴轻链肾小管病临床以蛋白尿为主要表现，部分伴肾功能损害，组织学以轻链在肾小球足细胞及肾小管上皮细胞胞质聚集为特点，电镜下观察具有结晶样结构，可通过免疫病理及免疫胶体金技术可进一步明确是何种类型的轻链。

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