辛伐他汀治疗糖尿病并发急性脑梗死的疗效及安全性分析

陈玉芹 陈建权 刘春梅 陈文刚 温会新

糖尿病并发脑梗死是2型糖尿病患者致死及致残的主要原因［1］。且糖尿病并发的脑脑梗死易于反复，难以控制。近年来大量研究证实他汀类药物有显著降低脑卒中发病率的作用［2］。但针对糖尿病并发脑梗死患者治疗疗效及安全性仍需进一步评价。因此，我科研组设计前瞻性临床随机对照研究，选择168例糖尿病并发脑梗死患者，以辛伐他汀作为他汀类口服药物的代表用药，口服不同剂量辛伐他汀24周，进行疗效及安全性评价。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用双盲前瞻性随机对照研究，共选择我院神经内科病房2010年6月至2012年8月住院的糖尿病脑梗死患者168例，分为A组53例、B组58例、C组57例。3组在性别比、年龄、病程、病情程度等方面无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 入选与排除标准

1.2.1 入选标准:已确诊为“2型糖尿病”患者，经临床、CT、MRI证实为脑梗死患者;经临床、CT、MRI证实为“脑梗死”患者的同时又诊断为“2型糖尿病”;剔除严重卒中院内死亡及评估出院存活不3个月患者;剔除无症状脑梗死患者(缺乏临床症状体征);剔除严重心脏病患者;剔除严重高血压患者;用药过程中出现药物过敏反应停药者;不配合治疗，自行停药者。(剔除者仍计为不良反应)。

1.2.2 排除标准:①有严重心、肝(丙氨酸转氨酶、谷氨酰胺转氨酶过过正常值上限3倍)、肾疾患(肌酐超过正常上限)或造血功能障碍、出血倾向及出血性疾患者，心电图有QT间期延长者;③依从性差，难以完成治疗者;④生命垂危，不能完成疗;⑤免疫功能缺陷者。

1.3 终止治疗标准 (1)出现严重ADR不能忍受者(如关节痛、皮疹、腹胀、便秘、头痛等);(2)出现肌痛、肌无力或肌酸磷酸激酶(CPK)大于正常上限10倍者;(3)严重影响肝、肾功能;(4)出现其他情况为试验方案所不允许者。

1.4 治疗方法 全部患者糖尿病治疗均为规范诺和锐30R注射治疗，定期监测血糖调整剂量。小剂量组给予辛伐他汀10 mg，每晚1次，一般剂量组给予辛伐他汀20 mg，每晚1次，大剂量组给予辛伐他汀40 mg，每晚1次。(辛伐他汀片，生产厂家:杭州默沙东制药有限公司，生产批号:H19990366);高血压患者口服降压药物控制血压，及时监测血压调整用药。连续服药24周，分别于入院当天、8周末进行评估。所有受试者均于治疗前、后作相关血液检查并由同一操作者对所有患者使用同一方法测定右侧肱动脉内径。所有研究对象在试验期间保持平时的生活和饮食习惯，不用影响血脂代谢和血管内皮功能的药物。用药前、后监测心肌酶、转氨酶及与他汀类有关的副反应。

1.5 观察指标

1.5.1 神经功能缺损程度［3］:采用中国卒中量表(改良爱丁堡+斯堪的维亚评分)进行评定，该方法由1995年全国第四届脑血管病学术会议通过。疗效判定［4］基本治愈、显效、有效、无变化、恶化。总有效包括基本治愈+显效+有效。

1.5.2 本实验ARD类型包括:胃肠道反应、头昏、头痛、咽干、咽痛、肌痛、关节痛、氨基转移酶升高、CPK升高、皮疹。

1.6 统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件，计数资料以采用χ2检验，计量资料以表示，组间比较采用单因素方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 神经功能缺损程度及临床疗效 不同剂量的辛伐他汀均可改善糖尿病并发急性脑梗死患者神经功能评分及提高有效率，且一般剂量组及大剂量组明显优于小剂量组(P＜0.05);大剂量组神经功能评分与一般剂量组相比有下降趋势，有效率有升高趋势，但均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 不同剂量辛伐他汀治疗前后神经功能缺损程度评分及临床疗效比较

2.2 不同剂量辛伐他汀组患者用药后ADR比较 大剂量组ADR发生率明显升高，有6例出现胃肠道反应(1例持续性恶心。呕吐，停药后症状逐渐减轻，退出试验)，3例氨基转移酶升高，(其中1例于治疗5周时但出现黄疸及肝区不适，ALT由治疗前12.5 U/L升至315 U/L(大于正常上限的20倍以上，复查该指标未见明显降低，因此停药退出试验);一般剂量组患者的ADR发生率明显降低，1例氨基转移酶升高，停药后7 d，复查ALT恢复正常，继续用药未见ALT升高;小剂量组有1例ALT略升高，未超过正常上限的2倍，未停药该指标逐渐恢复正常。3组之间ADR发生率比较差异有统计学意义(P=0.027)。见表2。

表2 不同剂量辛伐他汀组患者用药后ADR发生率比较例(%)

3 讨论

刘侃等［5］报道:美国贝勒医学院对1303例糖尿病的研究分别表明:糖尿病患者不论服用哪种他汀类药物，服用他汀者发生HCC的风险均降低25%-40%，并且存在剂量依赖关系。他汀类药物具有脑保护机制，因此可用于缺血性脑卒中急性期。Takemoto等［6］研究发现:他汀类药物能降低脑缺血后炎性细胞因子的表达，抑制脑缺血诱导的炎症反应，减少平滑肌细胞迁移和增殖，有助于缩小缺血性级联反应，抑制再灌注损伤过程的炎性成分。对缺血性脑卒中动物脑结构和脑功能影响研究的结果表明，在脑缺血后使用他汀类药物可通过增加血液中一氧化氮含量，维持血流和血管壁之间的抗血栓界面，增加半暗带血流，促进毛细血管新生、神经元生成以及突触重塑，降低脑梗死后脑组织的急性损伤，能改善临床症状［7］。因此，他汀类药物对脑梗死急性期有很好的治疗作用。

本试验结果表明:辛伐他汀治疗糖尿病并发急性脑梗死效果肯定，且有量效关系，即随服用剂量的增加神经功能评分明显降低，肢体及语言致残率明显降低;但随剂量的增大，ADR发生率升高，且服用剂量越大其临床症状越明显，包括胃肠道反应、转氨酶升高、肌痛等。一般剂量辛伐他汀出现ADR几率明显降低，但临床治疗效果与大剂量组无显著差异。小剂量辛伐他汀ADR发生率较大剂量及一般剂量均低，但治疗效果也明显下降。因此，临床中应根据病情适量使用更安全。

1 Vermeer SE，Sandee W，Algar A，et al.Impaired glucose tolerance increases stroke risk in nondiabetic patients with transient ischemic attack or minor ischemic stroke.Stroke，2006，37:1413-1417.

2 Ridker PM，Danielson E，Fonseca FA，et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men andwomen with elevated C-reactive protein.N Engl J Med，2008，359:2195-2207.

3 中华神经科学会，中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点.中华神经科杂志，1996，29:379-380.

4 王维治主编.神经病学.第5版.北京:人民卫生出版社，2004.1342-1351.

5 刘侃，燕园，孝先.他汀可预防泌尿系统疾病.医师报，2009-05-14.

6 Takemoto M，Liao JK.Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21:1712-1719.

7 Chen J，Zhang ZG，Li Y，et al.Statins induce angiogenesis，neurogensis，and synaptogenesis after stroke.Ann Neurol，2003，53:743-751.