2型糖尿病与恶性肿瘤的相关性研究

张红国 韩世超 庞海艳 胡新磊

·综述与讲座·

2型糖尿病与恶性肿瘤的相关性研究

张红国 韩世超 庞海艳 胡新磊

糖尿病，2型；恶性肿瘤；相关性

最年，全球糖尿病患者数以惊人的速度在迅速增长，糖尿病目前已经成为严重影响人类身心健康的主要公共卫生问题。最近的流行病学调查显示，国内20岁以上人群的糖尿病患病率达到9.7%[1],按照这个推算,现在全国糖尿病患者总人数是9 240多万，而糖尿病前期更是达到1.5亿，其中90%以上为2型糖尿病。糖尿病又会引发一系列的与之相关的众多健康问题。国内外大量流行病学研究发现，2型糖尿病患者中恶性肿瘤的患病率明显增加，并且大量实验室研究在发病机制方面也进一步证实了两者之间的关系[1-4]。目前对于大多数的恶性肿瘤，人类还没有很好的治疗办法，所以对于恶性肿瘤的预防就显得尤为重要。因此如果能够在2型糖尿病患者中尽早的发现恶性肿瘤的存在，使恶性肿瘤得到较早的诊断和治疗，并且能够合理地制定2型糖尿病的治疗目标，预防其向恶性肿瘤发展，就可以极大地节省医疗成本，减轻人民群众的经济和心理负担。目前，大量的研究着眼于2型糖尿病与恶性肿瘤的关系，而关于如何在2型糖尿病患者中预防与控制恶性肿瘤发生方面的研究还不是很多。本研究在研究两者关系的基础上，通过对2型糖尿病以及恶性肿瘤患者的病例资料统计分析，进一步探讨2型糖尿病合并恶性肿瘤患者的临床特点，从而指导2型糖尿病的治疗，并且尽早发现隐藏在2型糖尿病后的恶性肿瘤，避免漏诊和误诊。

1 2型糖尿病与恶性肿瘤的关系

1.1 2型糖尿病提高恶性肿瘤的发病率 近年来，很多研究均证实2型糖尿病与一些恶性肿瘤发病的危险性相关联，糖尿病患者的恶性肿瘤发生率明显增加，最常见的肿瘤为消化道肿瘤如结肠癌、直肠癌、肝、胰、胃、胆管等癌，另外乳腺癌，子宫内膜癌及肾癌，都与糖尿病有一定的相关性。其他肿瘤还包括黑色素瘤和血液系统肿瘤[2]。

结直肠癌和糖尿病有着多种共同的危险因素，也有证据表明糖尿病是结直肠癌的独立危险因素[3]。有研究发现，糖尿病患者患结直肠癌的危险度是非糖尿病患者的1.72倍，结直肠癌组有糖尿病家族史者的比例显著高于对照组[4]。Giovannucci[5](2001年)对糖尿病患者和无糖尿病患者(包括健康人和其他患者)进行了13年的随访研究发现，男性糖尿病患者患结肠癌的危险性增加，而女性糖尿病患者则无明显增加。美国梅奥医学中心的Limburg等[6]分析了1970～1994 年的2 型糖尿病和直至1999 年的结直肠癌发病率，2 型糖尿病与结直肠癌发病率的相关性只有在男性中有显著性意义(SIR 1.67)。目前对于糖尿病与胰腺癌的关系存在2种观点。一种观点认为，糖尿病患者胰腺癌的发病率较无糖尿病患者明显增加，糖尿病可能是胰腺癌的危险因素之一。另外一种观点认为，糖尿病可能是胰腺癌的首发症状，是胰腺癌所引起的后果之一。有研究显示，对于病程小于2年的糖尿病患者，患胰腺癌的风险更大，随着病程增加，危险性逐渐下降，但下降幅度不大，至大于5年后下降明显，提示“新糖尿病”患者患胰腺癌的可能性更大[7]。在一项关于肺癌与糖尿病的相关性的研究中，243例60岁以上肺癌患者中已经确诊2型糖尿病的患者32例，患病率达到13.1%，明显高于全国糖尿病标准化患病率[8]。一项基于中国学术期刊全文数据库、万方全文数据库及Medline数据库，检索1989年1月到2010年2月国内外公开发表的关于糖尿病与肝癌关系的队列研究的28例文献的Meta分析，得出的结论是：糖尿病与肝癌的发生有一定的关联，可能是原发性肝癌的危险因素之一[9]。另外关于糖尿病与胃癌、乳腺癌、鼻咽癌等恶性肿瘤之间的关系也有相关报道，均提示患有糖尿病的人群的恶性肿瘤的发病率要高于一般人群。

1.2 2型糖尿病影响恶性肿瘤的治疗与预后 糖尿病人群的恶性肿瘤患病率较高，且肿瘤分期较晚，治疗效果较差，预后不良[10]。对于很多恶性肿瘤患者的治疗，糖尿病对其的影响已经越来越不可忽略。来自美国的一项大样本的研究显示，60岁以上合并有糖尿病的乳腺癌患者预后更差，并与肿瘤的分级更高和分期更晚相关[11]。上海地区的一项研究显示，2型糖尿病是乳腺癌患者复发和转移的独立预后危险因素[12]。国内一项回顾性研究显示，并发2DM的胃癌患者中肥胖的发生率较高，术后并发症和病死率较高，可影响术后近期的结局[13]。一项基于2004年至2005年全国第三次死因调查和2002年全国营养调查的数据的研究显示，胰腺癌病死率与糖尿病的患病水平存在明显的相关性，糖尿病患病率越高，当地胰腺癌的病死率越高，糖尿病患病率每升高1%，胰腺癌病死率升高19%，年龄调整后升高3%[14]。荷兰艾恩德霍芬癌症登记结果说明，调整后的糖尿病患者的所有癌症病死率增加(HR为1．44)，其中直肠癌HR为1．48、乳腺癌HR为1．54、子宫癌HR为1．43、卵巢癌HR为1．31、非霍奇金淋巴瘤HR为1．44。

2 2型糖尿病导致恶性肿瘤发生的机制

近年来的大量研究显示，2型糖尿病与癌症之间有着明确的联系。2型糖尿病会导致恶性肿瘤发病率的提高，很多文献从糖尿病本身以及糖尿病治疗两方面研究了其导致恶性肿瘤发病率升高的机制。

2.1 糖尿病本身的影响

2.1.1 胰岛素抵抗(高胰岛素血症、胰岛素样生长因子)：胰岛素抵抗是2型糖尿病发病机制的主要环节，它直接或间接导致高胰岛素血症[12]。Goodwin等[15]以乳腺癌为例，阐述了胰岛素抵抗与癌症的关系。随着胰岛素水平的升高，乳腺癌的相对风险明显增加，最高胰岛素水平一组要比最低值的一组的乳腺癌相对风险增加3倍。有动物实验证明，在STZ糖尿病大鼠，胰岛素类似物引起乳腺瘤样生长。细胞培养液证实，胰岛素促进了培养液中乳腺癌细胞的有丝分裂[16]。研究发现，血浆C肽水平升高会增加子宫内膜癌的风险，而IGFBP-3(胰岛素样生长因子结合蛋白)水平与子宫内膜癌的患病率呈负相关，IGF-1，IGFBP-2,IGFBP-3与子宫内膜癌风险无关[17]。一项大样本研究发现，血浆C肽水平与结直肠癌风险呈正相关，IGFBP-1,IGFBP-2，IGFBP-3水平与结直肠癌风险呈负相关，结直肠癌风险与IGF-1有一定的正相关性但差异无统计学意义[18]。高胰岛素和肥胖可以增加胰岛素样生长因子水平，因此检测血浆C肽,IGF-1和IGFBP的水平对预测糖尿病患者恶性肿瘤的发生有重大意义。

2.1.2 高血糖：对于肿瘤细胞来说，葡萄糖是惟一的能量来源，长期高血糖可作为营养基促进肿瘤细胞的生长。糖尿病患者发生恶性肿瘤，可能与长期高血糖对正常器官的慢性刺激有关[2]。Warburg假说即癌症能量驱动说认为：许多癌症对于糖酵解供给能量的依赖，造成对葡萄糖的高需求。因此，未控制的高血糖可能有利于肿瘤增殖。在T1DM动物模型，肿瘤生长受抑制，由此认为至少在缺乏胰岛素的条件下，高血糖并不促进肿瘤生长。高血糖可能仅是作为高胰岛素血症的始动因素。因此，合理治疗糖尿病有利于控制肿瘤的生长。

2.1.3 其他因素：研究发现，糖尿病患者的免疫功能受损，免疫监视作用减弱，有些发生恶变转化的细胞可能逃避宿主的免疫监视而继续存活，增生，诱发恶性肿瘤[2]。美国糖尿病歇会和癌症协会2010年联合发布的一份报告显示，糖尿病和(或)相关的肥胖可能通过其他途径，促进恶性肿瘤的发生发展，如脂肪组织产生的游离脂肪酸、IL-6、单核细胞趋化蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂、脂联素、瘦素和INF-α等，可能在肿瘤的恶性转变或进展中发挥病因学作用[19]。在某些实验性癌症动物模型，当动物摄食过多时，癌症快速恶化；严格限制热卡摄入，则癌症进展缓慢。而控制不佳的2型糖尿病患者，多饮多食，而且摄入体内的食物不能及时转化储存，因此可能造成热卡总量的过度。

2.2 降糖药物对于恶性肿瘤的影响

2.2.1 降低癌症危险性的药物：加拿大麦吉尔大学和美国宾夕法尼亚大学研究人员发现,二甲双胍可以改善免疫系统T2细胞效能,并由此改善癌症治疗和抗病毒疫苗的效能[20]。一项大样本的回顾性研究发现，以单用磺脲类为对照组，胰岛素为协变量，单用二甲双胍组的癌症死亡OR是0.73[21]。有文献报告，在采用格列酮类(TZD)药物治疗的糖尿病患者，发生癌症的RR分别为：结肠直肠癌0．88、前列腺癌0．86、肺癌0．67；白种人结肠直肠癌0．98、前列腺癌1．15、肺癌0．74[17]。国外一项观察性研究显示，二甲双胍(与其他降糖药比较)可减少癌症风险和癌症死亡[21]。

2.2.2 提高癌症危险性的药物：流行病学的证据说明，增加血胰岛素水平的降糖药会增加糖尿病患者罹患癌症的风险，改善胰岛素敏感性的降糖药则可降低糖尿病患者的癌症风险性[17]。磺脲类降糖药可能与癌症风险有关，但很难确定是应用促泌剂患者癌症发生增多，还是那些应用对照药物的患者癌症发生减少，因为参照组用药常含有二甲双胍。啮齿类动物临床前研究发现利拉鲁肽有增加甲状腺髓样癌的风险。与内源性胰岛素相比，皮下注射外源性胰岛素常使得血循环胰岛素水平显著增加，因此可能放大了高胰岛素血症和癌症风险之间的联系。最近的流行病学资料，检测了使用胰岛素和(或)使用长效胰岛素类似物甘精胰岛素与癌症风险的相关性。甘精胰岛素通过结合IGF-1 R可能使癌症风险增加，但分析结果不一致。一项开放、随机、对照临床试验，对甘精胰岛素与中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)进行长达5年的比较，没有发现甘精胰岛素增加癌症风险。早期数据提示，二甲双胍与较低的癌症风险有关，外源性胰岛素与癌症风险增加有关[22]。

综上所述，2型糖尿病患者中恶性肿瘤的患病率较一般人群要高。目前对于两者之间的关系，主要有两种观点，一是认为2型糖尿病是恶性肿瘤的危险因素，二是认为2型糖尿病是恶性肿瘤的首发症状。无论如何，临床中经常会遇到同时合并有2型糖尿病和恶性肿瘤的患者，而往往恶性肿瘤相对来说更隐匿。因此如果能够在以2型糖尿病住院的患者中通过某些指标尽早的发现恶性肿瘤的存在，一是可以尽早地进行治疗，提高生存率；二是可以避免漏诊和误诊，减少医疗纠纷的发生；三是可以对2型糖尿病的控制目标以及药物选择提供指导，将有着重大的学术价值和经济社会效益。

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056000 河北省邯郸市第一医院内分泌二科

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1002-7386(2014)12-1864-03

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