索拉菲尼联合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的研究进展

刘文博

（卫生部北京医院，北京 100621）

原发性肝细胞癌（HCC）为高度恶性肿瘤，在世界范围内肿瘤相关死亡疾病中排名第3位［1］。HCC常隐匿起病，很难早期诊断。随着影像学诊断技术的发展，早期HCC的诊断率显著提高，但仍有不少患者在初诊时已进展为疾病晚期，如发生肝内转移、血管侵犯或远处转移，系统性治疗为这些患者的主要治疗方式，但系统化疗是否能够延长晚期HCC患者的总生存期，尚存在争议［2，3］。索拉菲尼是一种口服多激酶抑制剂，通过抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成的双重作用，达到抗肿瘤的目的，是目前惟一获得认可的用于肝癌系统性治疗的靶向药物［4，5］。肝动脉化疗栓塞（TACE）可延长中期肝癌患者的生存期，已得到多项实验研究的证实［6，7］。本文对TACE联合索拉菲尼治疗中晚期HCC的研究现状作一综述。

1 TACE联合索拉菲尼治疗HCC的机制

索拉菲尼通过作用于Raf激酶直接抑制肿瘤细胞增殖;还可作用于血管内皮生长因子受体1、2、3（VEGFR-1、-2、-3），以及血小板源生长因子受体-β（PDGFR-β）、受体酪氨酸激酶，抑制肿瘤新生血管生成。研究发现，索拉菲尼可延长晚期HCC患者的总生存期（OS）和进展期［8］，但部分缓解及完全缓解的患者较少，原因尚不能从肿瘤发生的分子机制上解释。

TACE的原理主要是将化疗药物和栓塞剂注入肿瘤的主要供血动脉，从而造成肿瘤组织的局部坏死。但仍有部分患者接受TACE术后肿瘤复发或远处转移。血管内皮生长因子（VEGF）是目前发现的最重要的促进血管形成因子，能促进血管内皮分裂、迁移及生存，是血管通透性增加及内皮细胞存活分裂的潜在诱导者，在大多数肿瘤中表达，其表达水平增高多提示预后不良［6］。TACE诱导栓塞后组织周围细胞分泌VEGF，促进肿瘤生长转移，可能是肿瘤复发的重要原因［7，9］。

2 TACE联合索拉菲尼的疗效

Choi等［10］报道，TACE 联合索拉菲尼治疗的HCC患者（巴塞罗那分期C期）的肿瘤进展时间（TTP）和OS均优于单独接受TACE治疗的HCC患者。Cabrera等［11］报道，47例 TACE联合索拉菲尼治疗的HCC患者（巴塞罗那分期B期占81%、C期占19%），中位随访时间12个月，6个月的疾病控制率为68%，总体平均 OS为18.5个月。Park等［12］报道，50例TACE联合索拉菲尼治疗的HCC患者（巴塞罗那分期B期占82%、C期占18%）的平均TTP为7.1个月，6个月肿瘤无进展生存率为52%，平均OS为20.8个月，以上指标均显著优于两者单独治疗，展现了联合治疗良好的应用前景。TACE联合索拉菲尼的Ⅲ期临床试验显示，联合治疗能够更长时间及更大剂量地应用索拉菲尼，预后更好［13］。

3 TACE联合索拉菲尼治疗HCC的方式

研究显示，TACE术后1～3 d HCC患者血清VEGF 释放增加多提示预后不良［14，15］。Kudo 等［13］报道，TACE术后1～3个月使用索拉菲尼的患者，平均TTP为5.4个月，6个月肿瘤无进展生存率为45.7%，与TACE+安慰剂组差异无统计学意义，这可能与索拉菲尼应用时间较晚有关。因此，尽早开始口服靶向药物索拉菲尼可能会抑制VEGF以及其他可能的血管源性因子的早期分泌增加。一项Ⅰ期临床研究显示，TACE治疗过程中连续性应用索拉菲尼可使HCC患者血清VEGF水平显著降低［16］。肝脏的血供由肝动脉及门静脉两部分组成，而HCC细胞的95%血供来源于肝动脉，因此肝动脉栓塞可使肿瘤缺血坏死，这也是TACE治疗的原理，但也不可避免地导致肝功能损害。Park等［12］试验方案本拟于TACE术后第3天即开始口服索拉菲尼，但由于患者的转氨酶升高，不得不将服药开始时间延长至TACE 后3～20 d、中位时间5 d;杨明等［17］报道，共纳入了巴塞罗那分期C期HCC患者23例，其中12例伴有门脉分支癌栓，但肝功能均为Child A级，该组患者在TACE后胆红素和转氨酶均有不同程度升高，为减轻肝功能损害，治疗过程中开始联合索拉菲尼的中位时间为 TACE术后4 d;治疗效果均良好。

4 TACE联合索拉菲尼治疗HCC的不良反应

多项临床研究表明，乏力、腹泻、手足综合征、高血压、皮疹、呕吐等是索拉菲尼较为常见的不良反应，这些不良反应的严重程度往往为轻中度，通过减少索拉菲尼的剂量以及药物对症治疗后，不良反应有所缓解，其中乏力、腹泻、手足综合征是最主要的3/4 级不良反应［18］。Park 等［12］观察 50 例中晚期HCC患者，巴塞罗那分期 B期和C期患者分别占82%和18%，均接受TACE联合索拉菲尼治疗，平均随访时间14.9个月，发现手足综合征是索拉菲尼减量最常见的原因。陈世晞等观察采用TACE或单纯动脉灌注化疗联合索拉菲尼口服治疗晚期HCC患者30例，其中出现1级手足皮肤反应23例，2～3周后症状缓解;腹泻15例，可通过低脂饮食及增加纤维素的摄入来预防，其症状可服用收敛类止泻剂得到控制;没有因严重不良反应而终止治疗者。杨明等［17］发现，TACE联合索拉菲尼治疗组的手足皮肤反应、口腔黏膜炎的发生率较TACE单独治疗组高，经减少用药量（中位剂量为600 mg/d）、对症治疗后均控制良好，可坚持治疗。

综上所述，TACE联合索拉菲尼是一种治疗晚期HCC的安全有效的方法，二者具有良好的协同作用，可使中晚期HCC患者TTP延长，肿瘤无进展生存率和总生存率提高。索拉菲尼在TACE术后的早期应用，对延长TTP更为有利。两者联合治疗的效果优于单独治疗，且不良反应可以控制，患者能够耐受。

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