肿瘤相关巨噬细胞与肺癌侵袭转移的研究进展

赵庆香，王中奇

(上海中医药大学附属龙华医院，上海200032)

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，肿瘤侵袭转移是导致肺癌治疗失败和预后不良的重要原因。现就肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在肺癌侵袭转移过程中的作用及与肿瘤血管生成的关系作一综述。

1 TAM与肺癌的侵袭转移

恶性肿瘤中除肿瘤细胞外尚包含非肿瘤细胞成分，即成纤维细胞、内皮细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和细胞外基质，称之为肿瘤微环境。在肿瘤微环境中的巨噬细胞，我们统称为TAM。TAM在肿瘤微环境中表现促肿瘤生长的性质。首先它表达生长因子和基质蛋白酶，促进血管生成，抑制免疫反应;其次TAM具有调节炎症肿瘤相关关系的功能，调节肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)等细胞因子以及趋化因子CCL2和CXCL8的表达等等。肿瘤炎性微环境可以通过调节上皮细胞向间充质细胞转变，从而有利于肿瘤转移［1］。

TAM长期在肿瘤微环境下，逐渐形成了独特的表型，同时功能上也发生了显著改变［2］。巨噬细胞根据活化状态和发挥的功能可以分为M1和M2型。M1型巨噬细胞能通过直接或分泌多种促炎性细胞因子如TNF-α杀伤病原体和肿瘤细胞，即为经典活化的巨噬细胞;M2型巨噬细胞可通过分泌抑制性细胞因子如IL-10、TGF-β1等下调免疫应答，介导病原体和肿瘤的免疫逃逸，为替代活化的巨噬细胞。两种表型之间还可以根据其所处环境的细胞因子是Th1还是Th2因子而相互转变。有研究表明，TAM随肿瘤发展而逐渐以M2表型为主，M2型巨噬细胞更有助于肿瘤的生长和侵袭转移。究其原因，首先M2型巨噬细胞在IL-4、IL-13等刺激下抑制T细胞增生，促进肿瘤的增生、血管生成、侵袭转移。其次，在体外实验中，M2型巨噬细胞能够促进小鼠肺腺癌淋巴管生成［3］，而有利于肺癌的侵袭转移。章必成等［4］研究小鼠肺癌移植瘤肿瘤相关巨噬细胞的表型鉴定中发现，小鼠LLC移植瘤局部细胞因子向Th2方向漂移，移植瘤的IL-4、IL-10等细胞因子浓度表达明显高于正常肺组织，由此LLC移植瘤TAM可能呈M2表型特征。马薇等［5］在研究非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤相关巨噬细胞表型检测中指出，随着NSCLC发生发展，肿瘤相关巨噬细胞的表型可由M1型活化向M2型活化转变，替代活化的M2表型促使肿瘤发展，从而促使肿瘤细胞向侵袭转移的方向发展。章必成等［6］还在人肺腺癌中发现TAM可能呈现出替代性活化的表型特征，不良预后性显著提高。陈鹏等［7］研究表明在正常肺组织中TAM表达稀少，在肿瘤组织中表达显著增加，在有淋巴结转移组TAM表达显著高于无淋巴结转移组，即表明TAM表达与淋巴结转移有密切关系，并且随着NSCLC临床分期的升高、淋巴结转移和远处转移的多少与生存时间呈负相关。肿瘤血管生成、淋巴管生成和胶原纤维对肿瘤侵袭起重要作用，M2表型表达促肿瘤生长的性质。目前的研究均表明，TAM在肿瘤微环境中表达更类似于M2型巨噬细胞的表型和功能。M2表型有促肿瘤发展而利于肿瘤侵袭转移的功能，通过药物或者其他疗法，转变M2型巨噬细胞为M1型巨噬细胞从而抑制肿瘤细胞的增生，有很重要的科研价值和临床意义。

2 TAM与肿瘤血管生成

肿瘤新生血管形成被认为是促进肿瘤生长与转移的重要的前提条件。TAM在肿瘤的微血管及为淋巴管生成过程中扮演着相当重要的角色［8］。首先肿瘤组织内的新生血管，通过提供给肿瘤细胞的足够的氧气、营养及有效排泄其代谢产物从而促进肿瘤的生长［9］;如果肿瘤的新生血管管壁缺乏完整性，内皮细胞之间连接松散，基底膜厚薄不一、短缺或缺如等，瘤细胞就易于进入血管腔而发生血行转移。其次，肿瘤衍生的趋化因子(如CSF-1、MCP-1、CCL-1)诱导巨噬细胞浸润，巨噬细胞通过分泌多种促进血管生长因子和蛋白酶促进高密度血管网的发展，而实体肿瘤的生长与转移扩散均依赖于血管生成。邹文等［10］研究40例NSCLC和10例正常肺组织石蜡切片标本中TAM及微血管计数(MCs)，显示TAM和MCs呈正相关，TAM和MCs可能相互协同、共同促进肿瘤血管生成，肿瘤血管生成促进肿瘤进展和转移。在肿瘤侵袭部位可见大量胶原纤维和血管生成，肿瘤与其微环境的相互作用调节着肿瘤血管生成开关的启动。多项临床研究表明，TAM与微血管密度密切相关，TAM能表达多种促血管生成因子和血管生成调节因子，如血管内皮生长因子(VEGF)、IL-1、IL-8、基质金属蛋白酶 MMP-7、MMP-9、MMP-12。TAM促血管生成产生血管生成因子，比如 EGF、FGF、PDGF、VEGF、TGF-b、ELR 等化学因子，从而有助于血管生成。TAM促肿瘤细胞侵袭迁移表达及释放MMPs、uPA、uPAR，积聚纤维蛋白和胶原蛋白，降解胞外基质，从而促进肿瘤局部生长、侵袭和转移。由巨噬细胞分泌的碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)属于一个同源染色体多肽生长因子大家族，能促进血管生成的每一个过程，包括合成蛋白水解酶、内皮细胞迁移、体外毛细管分化生成。bFGF通过高亲和的肝素结合受体FGFR-1、2诱导血管生成;bFGF还可通过促进VEGF的合成间接诱导血管生成。此外，VEGF、bFGF在促进内皮细胞增殖和血管生成方面有协同作用。其中VEGF及其受体KDR能特异地促进细胞分裂、增殖及迁移，在肿瘤新生血管生成过程中起着至关重要的作用。肿瘤高转移潜能和大量血管生成是肿瘤患者预后差的重要原因。TAM可分泌多种蛋白水解酶，如丝氨酸蛋白酶、MMP-2、MMP-9、组织蛋白酶等，它们作用于细胞间连接，调整细胞外基质(ECM)成分，促进基底膜降解从而促进转移;其中，MMP-9是一种重要蛋白水解酶，由肿瘤细胞、间质的中性粒细胞、成纤维细胞、肥大细胞和巨噬细胞分泌，MMP-9能有效地降解ECM、BM的成分，使得内皮细胞迁移及肿瘤发生浸润、转移而有利于血管生成。此外，纤溶酶、uPA和uPAR受体也可调节ECM降解。

在多种人类肿瘤中，TAM数量与肿瘤微血管密度(MVD)、VEGF表达呈正相关，是独立的预后因子［11，12］，当肿瘤细胞与巨噬细胞共同培养或用巨噬细胞处理过的培养基培养肿瘤细胞时，肿瘤细胞的侵袭能力显著提高;其他研究发现巨噬细胞对肿瘤细胞增殖和血管生成具有重要作用。TAM可以表达血小板衍化内皮细胞生长因子，其表达水平与血管生成呈正相关。这种效应主要由巨噬细胞分泌的TNF-α介导，因为利用TNF-α抗体中和TNF-α可显著抑制巨噬细胞介导的肿瘤细胞的侵袭。许远展等［13］表示TAM在促进肿瘤血管系统的形成、分化及破坏肿瘤生长内环境平衡的环节中，有望成为肿瘤治疗的新靶点。临床研究表明，很多预后不良的肿瘤都伴随高水平的TAM浸润，如何扭转TAM促肿瘤生长的表型，抑制血管生成，是解决肺癌侵袭转移的关键。

3 展望

已有越来越多的证据表明，肿瘤的发生、发展和转移等过程均与TAM相关［14］。TAM在肺癌组织中有抗肿瘤和促肿瘤的双向作用，但是其主要表达了M2表型的促肿瘤生长发展的作用，从而有利于的肺癌的侵袭转移。在肿瘤的血管生成中，TAM分布与MVD及VEGF呈正相关，TAM有促淋巴结转移和血管生成的作用。如何通过药物和其他手段有效地将TAM由M2型转化为M1型从而维护肿瘤微环境的稳定，扭转血管生成的开关，从而抑制肿瘤侵袭转移，可能还需要进一步地研究。

［1］何洪卫，王鲁，靶向TAM的抗肿瘤治疗进展［J］.医学研究杂志，2011，40(3):8-9.

［2］Qian BZ，Pollard JW.Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis［J］.Cell，2010，141(1):39-51.

［3］Zhang B，Wang J，Gao J，et al.Alternatively activated RAW264.7 macrophages enhance tumor lymphangiogenesis in mouse lung adenocarcinoma［J］.J Cell Biochem，2009，107(1):134-143.

［4］章必成，杨波，刘健.小鼠肺癌移植瘤肿瘤相关巨噬细胞的表型鉴定［J］.临床肿瘤学杂志，2011，16(8):677-681.

［5］马薇，罗殿中，陈源，等.非小细胞肺癌肿瘤相关巨噬细胞表型检测及临床意义［J］.山东医药，2011，51(8):10-12.

［6］章必成，王俊，陈正堂.肿瘤相关巨噬细胞的研究进展［J］.临床肿瘤学杂志，2007，12(3):228-230.

［7］陈鹏，潘铁成，李军.肺腺癌肿瘤相关巨噬细胞的表达及与肿瘤血管生成的关系［J］.现代肿瘤医学，2007，15(11):1585-1588.

［8］Condeelis J，Pollard JW.Macrophages:obligate partners for tumor cell migration，invasion and metastasis［J］.Cell，2006，124(2):263-266.

［9］Zhang BC，Gao J，Wang J，et al.Tumor-associated macrophages infiltration is associated with peritumoral lymphangiogenesis and poor prognosis in lung adenocarcinoma［J］.Med Oncol，2010，30(7):11-15.

［10］邹文，胡铁辉.癌间质肿瘤相关巨噬细胞和肥大细胞与非小细胞肺癌血管生成的关系［J］.中南大学学报(医学版)，2007，6(5):1672-7347.

［11］章必成，赵勇.人肺腺癌肿瘤相关巨噬细胞的活化表型鉴定［J］.武汉大学学报(医学版)，2009，30(5):595-602.

［12］李卫东，花宝金.肿瘤微环境中的炎性机制与肿瘤转移［J］.国际肿瘤学杂志，2011，38(12):911-913.

［13］许远展，宋甫春.肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤血管及淋巴管生成的研究进展［J］.现代实用医学，2011，23(6):717-719.

［14］周儒，周易明，陈宗.巨噬细胞与肿瘤转移［J］.国际肿瘤学杂志，2011，38(5):6-10.