晚期胃癌维持治疗现状

孙 婷，李 平，张 梅

(1.安徽中医药药大学 研究生部，合肥 230038；2.安徽省立医院 中医肿瘤科，合肥 230001)

据世界卫生组织2014年2月3日发表的《全球癌症报告2014》称，2012年中国因胃癌死亡病例达32.5万人,占世界胃癌死亡病例的45%[1]。笔者认为，造成胃癌死亡人数居高不下的原因有两点：一是因为我国人口基数大，二是因为我国胃癌患者就诊时分期较晚，病死率高。据报道[2]，晚期胃癌约占胃癌总数的69.3%。晚期胃癌(advanced gastric cancer，AGC)也称进展期胃癌，相当于美国癌症联合委员会(AJCC)提出的TNM分期中的Ⅲ、Ⅳ期胃癌。AGC已失去了手术根治的机会,有研究统计，AGC 5年存活率，Ⅲa期为56.7%，Ⅲb期为31.9%，Ⅳ期为6.5%。为了延长生命，提高生活质量，借鉴肺癌、乳腺癌等维持治疗取得的良好效果，笔者提出维持治疗晚期胃癌的理念。

1 晚期胃癌维持治疗现状

维持治疗是指患者接受一定疗程化疗达到最大肿瘤控制效应后再接受药物治疗以期取得最大的肿瘤缓解和生存[3]。维持治疗适用于部分具有高危因素的Ⅱ期、Ⅲ期及部分体质状态良好的Ⅳ期患者。目的是为了延缓疾病进展，预防症状恶化，维持体力状态以使患者能接受更多的治疗，维持治疗的理想模式是有效，低毒，使用方便，经济节约。目前用于维持治疗的主要药物是5-fu类制剂：希罗达和替吉奥。

1.1 希罗达 追求持续提高肿瘤组织内的药物浓度始终是氟尿嘧啶类药物发展的方向，随着希罗达的问世，氟尿嘧啶类药物实现了高效、低毒的目标。且口服制剂相对于静脉输注，不仅方便易行，减轻静脉输液的许多问题，而且优化了家庭化疗环境，较少的干扰个人生活。希罗达作为口服药物，其作用机制不仅模拟持续静脉注射5-fu而且实现了肿瘤内激活。MLl7032[4]试验及REAL-2[5]试验已经证实了希罗达在胃癌中的作用，NCCN指南也将其作为一类证据推荐应用于胃癌的新辅助治疗及一线化疗。甚至有学者报道了1例65岁的局部进展期胃腺癌男性患者(T4N2M0),经希罗达新辅助方案化疗2个周期后达到组织病理学完全缓解[6]。潘战和等[7]认为晚期胃癌一线方案治疗后采用卡培他滨维持治疗在近期客观疗效方面，无论是总有效率(28.1%∶0)还是疾病控制率(78.1%∶47.1%)，维持化疗组都好于随访观察组(P<0.05)，与被动的观察等待相比，维持治疗能够进一步改善疗效，延长患者的疾病进展时间(7.9月∶5.7月)。但是,薛永飞等[8]观察了单药卡培他滨治疗老年晚期胃癌主要的毒性反应为手足综合征(28.57%)，腹泻(32.14%)，恶心呕吐(39.28%)。徐丽叶等[9]对32例老年晚期胃癌患者给予卡培他滨治疗，至少1个周期后评价疗效，同时观察不良反应情况。结果所有患者均未获CR,各种不同程度不良反应发生率为68.8%(22/32),因此，徐丽叶等认为虽然节拍式卡培他滨化疗对老年晚期胃癌疗效较好，患者服药依从性较好，但确切疗效仍有待大样本研究证明。

1.2 替吉奥 替吉奥(S-1)，是替加氟及吉美司特和氧嗪酸钾依次以1∶0.4∶1的摩尔比组成复方制剂。其主体抗肿瘤成分是第二代5-fu制剂衍生物——替加氟。FLAGS[10]及JCOG991[11]证实了替吉奥在胃癌中的疗效,日本也因此把替吉奥作为胃癌化疗的一线用药。中国参与的Ⅲ期SC-101研究[12]比较了S-1单药、S-1联合CDDP和或5-FU联合CDDP治疗晚期胃癌，主要终点为客观RR，经分析后，显示3组的RR分别为24.7%、37.8%和19.2%，后两者差别有统计学意义，表明S-1单药和S-1联合CDDP在中国晚期胃癌患者人群中均为安全有效的化疗方案。另一项荟萃分析[13]显示S-1单药组与联合用药组相比，S-1单药组1年生存率提高76%(95% CI为0.61～0.95)；客观缓解率高出49%(95% CI为0.37～0.65)，且有统计学差异(P<0.05)，而在2年生存率方面比较，2组间无统计学差异(P>0.05)。Ⅲ/Ⅳ度毒副反应方面，S-1单药组较联合用药组高，差异有统计学意义(P<0.05)。临床报道[14-16]应用单药替吉奥治疗晚期胃癌均获得了较好的疗效,其常见副反应有骨髓抑制(约68.47%)、肝功能损害约(约9.4～13.3%)、胃肠道反应(约46.85%)包括厌食、恶心、呕吐等症状，皮肤的改变(皮肤色素沉着15.8%，皮疹8%)、口腔炎(约为10%)等。

从药效经济学角度来看，门诊患者用希罗达或替吉奥维持治疗期间均自费。按日均治疗费用折算，希罗达约230元；进口替吉奥约352元;国产替吉奥约158元。而替吉奥的主体成分——替加氟(鲁南制药集团)，每月花费仅需30元。因此，替加氟的价格优势及疗效值得关注。

2 替加氟联合中药维持治疗

中医病因学认为，六淫、七情、疫毒、病理产物等均可导致疾病发生；发病类型有感邪即发、徐发、伏而后发、继发、复发等。李平[17]认为“元气化生异常，毒生病络”是肿瘤发病的根本原因，而“伏邪”[18]则是肿瘤复发及转移的根源。当元气虚弱，瘤毒趁虚而入则生病络，即发为肿瘤。肿瘤发生后经历手术、放疗、化疗及虫毒攻伐之后，绝大部分被消灭，但是仍会有部分残余邪气留于体内，即“伏邪”。从“瘤毒内伏”到“伏而后发”，中间有“虚”“毒”“伏”3个关键点，“虚”“毒”盛衰,决定“邪伏”之长短，而“伏”是疾病转归之枢纽。正气盛，则瘤毒可长期伏于机体而不成积，不发病；正气虚，则内伏之瘤毒聚而成积发病。因此，治疗时首应解毒，再应扶正，三应顾护兼夹病证。

中医处方遣药讲究君臣佐使，只有符合严密组方结构的药物，才能做到主次分明、全面兼顾、扬长避短、提高疗效。中医理论指导下治疗肿瘤，其遣方用药的原则不能单单局限于中药汤剂的君臣佐使，而应高屋建瓴、中西合璧，运用全局观点综合治疗肿瘤。基于此，君臣佐使的概念也应涵盖西医治疗部分。

替加氟是第二代5-fu类制剂，其作用机制是模仿静脉输注5-fu,维持体内5-fu池浓度进而达到抗肿瘤目的。替加氟具有口服利用度高、吸收好，安全有效，毒副作用小等优点。它的化疗指数为氟尿嘧啶的2倍,毒性仅为氟尿嘧啶的1/7～1/4。其在胃癌组织中的浓度是血药浓度的8.2倍，是正常胃壁的3.2倍。含替加氟方案目前在国内胃癌化疗中应用较多[19-20]。金丽[21]依据小剂量化疗药能抗血管生成的原理,用替加氟片(FT-207)50 mg每日2次持续小剂量口服治疗40例晚期胃癌复治患者，结果显示替加氟治疗晚期胃癌效果确切，有效率达55%。李平等[22]用中药联合替加氟治疗晚期胃癌18例,结果显示除了3例患者在2个治疗周期内病情进展，判断为无效,(表现为梗阻情况加重，不能进食与服药，中断治疗)其他15例患者能继续服药，且主要症状缓解明显。因此,抗肿瘤作用明显的替加氟可以看做是具有解毒疗效的君药。

中医理论认为胃癌的病本在脾，脾胃虚弱为胃癌发生与发展的一个基本因素。《医宗必读·积聚篇》云：“积之成者，正气不足，而后邪气踞之。”《外证医案》明确提出：“正气虚则成岩”。《景岳全书》中言：“治反胃之法……必宜以扶助正气，健脾养胃为主”。回顾性研究[23]显示，脾胃虚损为中晚期胃癌发生发展的基本病理机制，脾虚为本，瘀毒内蕴为标。现代研究[24]也发现，脾虚程度不同，其血常规、血沉、血清蛋白、补体、免疫球蛋白、T细胞亚群等指标存在显著性差异；且轻度脾虚组的1，3，5年生存期明显高于中重度脾虚组，说明脾虚程度重则生存时间短。因此只有纠正脾胃虚损的状态，才能避免疾病继续发展。以健脾法[25]为基础的中药复方[26]在改善胃癌患者脾虚证，延长生存期[27]，降低根治术后复发转移方面具有一定的临床疗效。

依据对晚期胃癌病因病机及治法治则的认识，自拟健脾解毒通络方：黄芪40 g，茯苓10 g，炒白术20 g，鸡内金20 g，山慈菇15 g，全蝎6 g，甘草5 g。如胃痛明显加延胡索10 g，呕吐大量白色痰涎加半夏10 g，便秘加火麻仁30 g，枳壳10 g。

该方重用黄芪并联合茯苓、白术益气健脾为君；山慈菇、全蝎清热解毒，抗癌通络为臣；佐以鸡内金健脾渗湿，和胃消滞；甘草一可健脾调中，二可调和诸药为使药。纵观全方，以“君子”化裁之意补气健脾，配伍少量攻毒通络之品，寓攻于补，具有“攻邪不伤正、滋补不留瘀”的特点，适合肿瘤患者长期服用。

3 小结

晚期胃癌的维持治疗是有必要的，与希罗达和替吉奥相比，替加氟的价格及疗效优势值得关注，中药因其作用的多靶点特性，在晚期胃癌患者体质及症状改善方面大有裨益。因此，替加氟联合中药辨证施治，不失为一种有效、低毒、价廉、易行的维持治疗方案。从目前获得的小样本资料可以初步肯定替加氟联合中药对晚期胃癌的维持治疗有着广阔前景，但存在如下问题亟待解决。首先，因替加氟价格低廉，国内外均无随机、双盲、对照、多中心的长期追踪观察研究，可参照的临床资料较少，具体疗效评价不统一，疗效缺乏说服力。建议在以后的研究中科学严谨的设计课题，并制定统一的疗效评价标准，使结果具说服力；其次，有关替加氟的实验基础研究较少。从临床实际中可知替加氟的疗效存在个体差异。建议深入研究替加氟的耐药机制及敏感基因，以便筛选优势人群，更好的指导临床；再次，中药联合替加氟，是经济、有效的一种维持治疗方案，每月人均医疗费用约400元，从卫生经济学角度来说，该方案既满足了人们的医疗需求，又节约了医疗成本。建议研究者从卫生经济学角度评价该方案。

[1]Bernard Stewar.world canner report 2014[C].The International Agency for Research on Cancer,2014.

[2]赖少清,鞠凤环,贺舜,等.902例胃癌临床流行病学特征分析[J].中国肿瘤,2011,20(7):506-508.

[3]Paz-Ares L G,Altug S,Vaury A T,et al.Treatment rationale and study design for a phase Ⅲ,double-blind,placebo-controlled study of maintenance pemetrexed plus best supportive care versus best supportive care immediately following induction treatment with pemetrexed plus Cisplatin for advanced non-squamous non-small cell lung cancer [J].BMC cancer,2010,10:85.

[4]Kang Y k,Kang W K,Shin D B,et al.Capocitabine/cisplatinversus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer:a randomized phase Ill noninferiotity trial[J].Ann Oncol,2009,20(4):666-673.

[5]Cunningham D,Rao S,Starling N,et al.Randomised multicentre phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagugastric(OG)cancer:The REAl.2 trial[J].J Clin Oncol,2006,24(18 Suppl):a4017.

[6]Zhao Q,Li Y,Tian Y,et al.Histological complete response afteroadjuvant XELOX in advanced gastric carcinoma[J].Hepato gastroenterology,2013,60(123):638-640.

[7]潘战和,苏安,王馨,等.草酸铂联合卡培他滨一线化疗后卡培他滨维持治疗晚期胃癌[J].中国肿瘤临床,2012,39(20):1552-1555.

[8]薛永飞,任中海,李长生.单药希罗达治疗老年晚期胃癌28例临床观察[J].医学信息,2007,20(12):2108-2110.

[9]徐丽叶,宋晨,昊涛.卡培他滨节拍式化疗治疗晚期胃癌疗效观察[J].中国医药导报,2012,9(15):188-189.

[10]Koizumi W,Narahara H,Hara T,et al.S-I plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer(SPIRITS trial):a phase III trial[J].Lancet Oncol,2008,9(3):215-221.

[11]Boku N,Yamamoto S,Shirao K,et al.Randomized phase III study of 5-fluorouracil(5-FU)alone versus combination of irinotecan and cisplatin (CP)versus S-1 alone in advanced gastric cancer (JCOG9912)[J].Proc Am Soc,Clin Oncol,2007,25:a4513.

[12]Jin M,Lu H,Li J,et al.Ramdomized 3-armed phase III study of S-1 monotherapy versus S-1/CDDP (SP) versus 5-FU/CDDP (FP) in patients (pts) with advanced gastric cancer (AGC):SC-101 study[J].J Clin Oncol,2008,26(15S):4533.

[13]张宁宁,郭晓钟.S-1单药及联合用药治疗晚期/进展期胃癌的疗效评价:一项针对Ⅲ期随机对照临床研究的荟萃分析[J].中华临床医师杂志(电子版),2012,22(6):7287-7290.

[14]姚小健.单药替吉奥化疗治疗老年中晚期胃癌49例临床分析[J].中国农村卫生,2014(2):66-67.

[15]刘永,徐建忠,徐珍.低剂量替吉奥一线治疗高龄晚期胃癌的临床观察[J].中国老年保健医学杂志,2012,10(6):49-53.

[16]洪耀,白云飞,刘东莲.国产替吉奥胶囊治疗老年晚期胃癌3例分析[J].人民军医,2013,56(4):445-446.

[17]李平,张梅,陶宋词.元气化生异常,内生瘤毒致肿瘤[C].第三届国际中医、中西医结合肿瘤学术交流大会暨第十二届全国中西医结合肿瘤学术大会,2010:614-616.

[18]张梅,李平.中医药对肿瘤微转移干预思路的探讨[J].中国中医药信息杂志,2007,14(2):79-80.

[19]Shao H,Kou Y W,Sun W,et al.A comparison of combination chemotherapywith FOLFOX4 reg imen and leucovorin,tegafur,oxaliplatinregimen for treatment of advanced gastric cancer [J].Journal of Modern Oncology,2010,18(10):2015-2018.

[20]邵华,寇有为,孙威,等.FOLFOX4与替加氟替代方案对晚期胃癌疗效的对比研究[J].现代肿瘤医学,2010,18(10):2015-2018.

[21]金丽.替加氟持续小剂量口服治疗晚期胃癌的临床观察[J].中国医学工程,2012,20(12):35-37.

[22]李平,张梅.口服氟尿嘧啶类药物治疗晚期胃癌述评—附中药配合替加氟口服治疗晚期胃癌18例临床观察[J].中医药临床杂志,2010,22(5):388-389.

[23]王晓妍.健脾消瘀法防治胃癌(脾胃虚损瘀毒内蕴证)的临床依据及机理研究[D].济南：山东中医药大学,2013.

[24]郑坚,朱莹杰.脾虚状态与相关检测指标及进展期胃癌生存期的关系[J].实用中医药杂志,2002,18(8):3-4.

[25]赵爱光,曹雯.以健脾为基础的复方辨证治疗对老年胃癌患者生存期的影响[J].中西医结合学报,2010,8(3):224-230.

[26]李蔚,章烨,朱寿兴,等.中药复方治疗晚期胃肠道肿瘤临床观察[J].吉林中医药,2012,32(9):900-902.

[27]张曦,章永红.胃癌的中医药治疗研究[J].长春中医药大学学报,2012,28(2):274-275.