替罗非班致血小板减少5例

申红远，梁 伟，汤 喆，马清华，白 静，王 禹

1解放军总医院 老年心血管病研究所，北京 100853；2解放军324医院 心血管内科，重庆 400020；3山东省临沂市沂水中心医院 心血管内科，山东临沂 276400

替罗非班致血小板减少5例

申红远1，梁 伟2，汤 喆1，马清华3，白 静1，王 禹1

1解放军总医院 老年心血管病研究所，北京 100853；2解放军324医院 心血管内科，重庆 400020；3山东省临沂市沂水中心医院 心血管内科，山东临沂 276400

目的探讨替罗非班致血小板减少的诊断和处理策略。方法收集我院老年心血管病研究所2012年1月- 2013年10月5例盐酸替罗非班致血小板减少症患者的病历资料，进行回顾性分析。结果5例患者入院时血小板均在正常范围，应用替罗非班的1 ～ 14 h发生血小板减少，其中4例为极重度血小板减少，1例为轻度血小板减少，最低血小板计数为6×109/L。及时发现并停用替罗非班及其他抗血小板、抗凝药物后，血小板计数于12 ～ 120 h时恢复正常范围，未发生颅内出血及消化道出血等致命性出血。结论用药后2 h、6 h以及24 h常规检测血小板，能够发现绝大多数替罗非班致血小板减少，出现血小板减少时及时停用并积极处理，能避免不良事件的发生。

替罗非班；血小板减少；急性冠状动脉综合征

冠状动脉内粥样硬化斑块破裂和血栓形成是急性冠状动脉综合征(actue coronary syndrome，ACS)发生、发展的重要病理生理基础，抑制血小板的黏附和聚集是抗动脉血栓形成的重要环节，也是ACS治疗的基石[1]。盐酸替罗非班是一种可逆性非肽类血小板表面糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂，通过选择性地与血小板膜上糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体结合，阻止血小板与纤维蛋白原结合，从而抑制血小板凝集，为血小板聚集终末环节的抑制剂[2]。盐酸替罗非班能强效减轻血栓负荷，从而减轻冠脉血管床远端微循环栓塞，有助于减轻慢血流和无复流现象，真正实现心肌组织的灌注。其最主要的不良反应为出血并发症和血小板减少症。老年人各器官功能退化，常合并肝、肾等多器官功能不全，在老年急性冠状动脉综合征患者应用替罗非班时更应谨慎，警惕盐酸替罗非班致严重血小板减少症。我们在老年急性冠状动脉综合征患者应用替罗非班的过程中发生5例血小板减少症，现总结如下。

资料和方法

1 资料 2012年1月- 2013年10月，我院老年心血管病研究所收治急性冠状动脉综合征患者329例，均接受盐酸替罗非班(武汉远大制药)强化抗血小板治疗，其中5例发生血小板减少，发生率1.52%。其中男性4例，女性1例，年龄64 ～ 76岁，5例患者基本情况见表1。急性冠状动脉综合征诊断标准：急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛，诊断标准符合最新的急性心肌梗死全球统一定义和中华医学会心血管病分会的相关专家共识。

2 血小板减少症定义 替罗非班应用后24 h内，血小板计数＜100×109/L定义为轻度血小板减少症，＜50×109/L为重度血小板减少症，＜20×109/L为极重度血小板减少症[2-3]。

3 急性冠状动脉综合征特点 5例中急性前壁心肌梗死1例，急性下壁心肌梗死2例，不稳定型心绞痛2例。入院时血小板均在正常范围(100×109/L ～300×109/L)。入院时血肌酐72.8 ～ 92.7 μmol/L，谷丙转氨酶14.2 ～ 51.8 U/L，心功能Killip分级Ⅰ级3例，Ⅱ级2例；既往高血压病史5例，无糖尿病、陈旧性心肌梗死病史，无冠心病家族史，吸烟史2例，见表1。既往均无替罗非班和肝素接触史(表1)；4例完成冠脉造影：单支病变1例，双支病变1例，三支病变2例。介入治疗过程中均置入支架，术中造影显示即刻冠脉血流均恢复TIMI 3级血流，无慢血流和复流现象发生。4例完成经皮冠脉介入(percutaneous transluminal coronary intervention，PCI)手术患者均在术中应用替罗非班，术中抗凝药物为普通肝素，术后继续静脉泵入替罗非班。1例ST段抬高型心肌梗死患者因错过急诊PCI时间窗，临床症状稳定，患者及家属要求出院，未完成造影检查，给予静脉持续泵入盐酸替罗非班36 h，再皮下注射低分子肝素钙0.4 ml/12 h，持续5 ～ 7 d。

表1 5例替罗非班致血小板减少患者基本情况Tab. 1 Baseline parameters of 5 patients with tirofibaninduced thrombocytopenia

结 果

1 血小板减少症发生时间 血小板减少症发生在应用替罗非班的1 ～ 14 h，应用前患者血小板计数为(137 ～ 234)×109/L，应用后最低血小板计数为(6 ～51)×109/L。5例中4例为极重度血小板减少(血小板计数＜20×109/L)，1例为轻度血小板减少(血小板计数＜100×109/L)。所有患者均手工计数，除外假性血小板减少症。

2 血小板减少症的处理 发现血小板减少时立即停用替罗非班，2例因发生肉眼血尿及血管穿刺部位较多出血，停用所有抗凝及抗血小板治疗，4例极重度血小板减少症患者均给予输机采血小板2 U，1例还给予血小板生成素治疗，2例给予地塞米松等激素治疗，无应用免疫球蛋白的病例。血小板恢复至正常范围的时间为处理后12 ～ 120 h。1例应用血小板生成素的患者，血小板持续上涨，最高至834×109/L，后发生支架内血栓及脑血栓形成事件，经急诊手术及积极治疗后好转。

3 出血事件 2例发生有临床意义的出血事件，1例为股动脉血管穿刺部位较多渗血，1例为严重肉眼血尿。应用替罗非班前血红蛋白值为108 ～ 154 g/L，应用后血红蛋白为90 ～ 141 g/L。无输红细胞病例。血小板恢复至正常范围后，所有患者均重新恢复双联抗血小板治疗。见表2。

表2 5例替罗非班致血小板减少症患者临床资料Tab. 2 Clinical data about 5 patients with tirofiban-induced thrombocytopenia

讨 论

在国外进行的两项大型研究中，替罗非班组血小板减少的发生率分别为1.1%和1.9%，其中重度减少发生率分别为0.2%和0.5%[3-4]。本组替罗非班致血小板减少的发生率为1.52%，与以上提及的两项研究基本一致。有研究结果表明，发生血小板减少的患者预后较差，死亡、心肌梗死、冠状动脉旁路移植术及再次PCI事件的发生率明显增高[5]。而停用抗凝及抗血小板等抗栓措施，容易发生支架内血栓及其他缺血事件，治疗上存在矛盾和较大风险。本组3例发生了临床观察到的出血，其中2例有临床意义，给予停用替罗非班及所有抗凝及抗血小板治疗措施，并输血小板2 U及血小板生成素治疗，血小板极度升高，最高至834×109/L，虽然恢复了阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板等治疗，患者仍发生了急性心肌梗死及形成脑血栓，急诊行冠脉造影术，证实了支架内血栓。

多种抗凝及抗血小板药均可以引起血小板减少。氯吡格雷诱导的血小板减少发生率极低，约12/1 000 000，多在用药后2周内发病，常表现为血栓性血小板减少性紫癜。肝素诱导的血小板减少主要是肝素类药物引起的一种以血小板显著减少为特征的并发症，主要表现为血小板减少、血小板激活和血栓形成，多在首次用药后的5 ～ 10 d开始，大部分患者仅仅是中度血小板减少，很少低于20×109/L[6]。替罗非班通过与血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受体结合，占据其结合位点，阻断与纤维蛋白原结合，从而抑制血小板的聚集，被认为是目前最强的抗血小板聚集药物。首次应用替罗非班后，血小板减少通常发生在用药后的1 ～ 24 h，血小板计数可能突然降至20×109/L以下，发生极重度血小板减少，极少情况下血小板减少也会发生于用药后5 ～ 8 d[7]。本组5例血小板减少均发生在接触替罗非班的24 h内，血小板减少程度较重，停药后很快恢复，且患者恢复后继续应用阿司匹林、氯吡格雷，没有再次发生血小板减少，可认为是替罗非班诱导的血小板减少。

替罗非班致血小板减少的发生机制尚未完全阐明，一般认为自身免疫反应是重要原因[8]。目前存在以下两种理论：1)血液中预先存在血小板表面抗体，替罗非班可以诱导血小板表面糖蛋白受体发生结构改变，导致产生新的抗原决定簇，从而被预先存在于血液中的抗体识别，如果患者血液中预先存在的抗体和新的抗原决定簇产生交叉反应，血小板可被免疫球蛋白包裹，从循环中清除。2)血小板的再分布，替罗非班与血小板表面的糖蛋白受体结合后发生构象改变，产生新的抗原决定簇，此抗原决定簇被肝识别、摄取并从循环中清除，随着血液中药物浓度的减少，被肝摄取的血小板再释放回循环中。老年(＞65岁)、低体质量指数和较低的血小板计数基础值(＜180×109/L)是血小板减少的独立危险因素，出血风险高并不仅因为血小板计数低，与血小板功能受损也有关[9-10]。

替罗非班致血小板减少的治疗原则取决于血小板的水平和有无出血并发症，当考虑替罗非班致血小板减少时，首先停用替罗非班，必要时停用阿司匹林和氯吡格雷，充分衡量支架内血栓等缺血事件与颅内及消化道等部位出血的风险[11]。极重度血小板减少发病急，易诱发鼻腔、牙龈、皮肤黏膜、内脏组织、颅内等多部位出血。轻者可自行恢复，重者可出现低血容量性休克，诱发弥散性血管内凝血、神经系统功能异常、昏迷以及猝死等严重后果[12]。当发生极重度血小板减少(血小板计数＜20×109/L)，且发生有临床意义的出血并发症时，可考虑输注血小板，必要时可应用血液净化治疗，而应用激素和免疫球蛋白疗效不肯定，慎用血小板生成素[13]。对于接受替罗非班治疗的患者，首次用药前、用药后2 ～ 4 h、24 h监测血小板计数，可以早期诊断大部分典型的替罗非班诱导血小板减少。一般停用替罗非班1 ～ 6 d血小板可恢复正常。临床医生须对替罗非班致血小板减少和肝素及其他抗栓药物引起的血小板减少进行仔细鉴别，及时发现并停止使用替罗非班，以及采取其他治疗措施，大多数患者能够避免不良事件的发生[14-15]。

1 Libby P. Mechanisms of acute coronary syndromes and their implications for therapy［J］. N Engl J Med， 2013， 368（21）：2004-2013.

2 Rahman N， Jafary FH. Vanishing platelets： rapid and extreme tirofiban-induced thrombocytopenia after percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction［J］. Tex Heart Inst J，2010， 37（1）： 109-112.

3 The RESTORE Investigators. Effects of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade with tirofiban on adverse cardiac events in patients with unstable angina or acute myocardial infarction undergoing coronary angioplasty［J］. Circulation， 1997， 96（5）：1445-1453.

4 Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms （PRISM-PLUS）Study Investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction［J］. N Engl J Med， 1998， 338（21）：1488-1497.

5 Berkowitz SD， Sane DC， Sigmon KN， et al. Occurrence and clinical significance of thrombocytopenia in a population undergoing high-risk percutaneous coronary revascularization. Evaluation of c7E3 for the Prevention of Ischemic Complications （EPIC） Study Group［J］. J Am Coll Cardiol， 1998， 32（2）： 311-319.

6 乔树宾.冠心病诊疗进展［M］.北京：人民卫生出版社，2013：478-480.

7 Elmouchi DA， Bates ER. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitor therapy in non-ST segment elevation acute coronary syndromes［J］. Minerva Cardioangiol， 2003， 51（5）：547-560.

8 徐立，杨新春，王乐丰，等.急性心肌梗死急诊介入治疗联合应用替罗非班发生血小板减少症的临床分析-替罗非班可能的副作用［J］.中国介入心脏病学杂志，2008，16（1）：5-7.

9 Said SM， Hahn J， Schleyer E， et al. Glycoprotein IIb/IIIa inhibitorinduced thrombocytopenia： diagnosis and treatment［J］. Clin Res Cardiol， 2007， 96（2）：61-69.

10 Aster RH， Curtis BR， Bougie DW， et al. Thrombocytopenia associated with the use of GPIIb/IIIa inhibitors： position paper of the ISTH working group on thrombocytopenia and GPIIb/IIIa inhibitors［J］. J Thromb Haemost， 2006， 4（3）： 678-679.

11 Razakjr OA， Tan HC， Yip WL， et al. Predictors of bleeding complications and thrombocytopenia with the use of abciximab during percutaneous coronary intervention［J］. J Interv Cardiol， 2005， 18（1）： 33-37.

12 刘一，宋祥和，杜昌立，等.盐酸替罗非班致极重度血小板减少一例分析［J］.中国介入心脏病学杂志，2012，20（3）：174-175.

13 Huxtable LM， Tafreshi MJ， Rakkar AN. Frequency and management of thrombocytopenia with the glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists［J］. Am J Cardiol， 2006， 97（3）：426-429.

14 Arnold DM， Nazi I， Warkentin TE， et al. Approach to the diagnosis and management of drug-induced immune thrombocytopenia［J］. Transfus Med Rev， 2013， 27（3）： 137-145.

15 Teke HÜ， Teke D. Profound thrombocytopenia related with tirofiban：will it be enough to only stop medicine?［J］. Platelets， 2013， 24（4）：335-337.

Tirofiban-induced thrombocytopenia in 5 cases

SHEN Hong-yuan1, LIANG Wei2, TANG Zhe1, MA Qing-hua3, BAI Jing1, WANG Yu1
1Institute of Geriatric Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China;2Department of Cardiology, Chinese PLA 324 Hospital, Chongqing 400020, China;3Department of Cardiology, Yishui Central Hospital, Linyi 276400, Shandong Province, China
Corresponding author: WANG Yu. Email: wangyuheart@yeah.com

ObjectiveTo study the diagnosis and treatment of tirofiban-induced thrombocytopenia.MethodsClinical data about 5 patients with tirofiban-induced thrombocytopenia admitted to Institute of Geriatric Cardiology in Chinese PLA General Hospital from January 2012 to October 2013 were retrospectively analyzed.ResultsThe number of platelets was normal in the 5 patients at admission. Severe and mild thrombocytopenia occurred in 4 and 1 patients, respectively, after 1-14 h tirofiban treatment. The minimal number of platelets was 6×109/L. The number of platelets returned to normal 12-120 h after discomtinvation of tirofiban treatment. No fatal intracranial and gastrointestinal bleeding occurred.ConclusionRoutine laboratory test of platelets can detect tirofibaninduced thrombocytopenia at 2, 6 and 24 h drug treatment. Drugs should be withdrawn immediately when thrombocytopenia occurs in order to avoid adverse events.

tirofiban; thrombocytopenia; acute coronary syndrome

R 994.11

A

2095-5227(2014)06-0578-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.06.017

2014-02-13 10:18

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140213.1018.004.html

2013-11-08

申红远，男，在读硕士，主治医师。Email: shenhongyuan 2011@163.com

王禹，男，主任医师，教授，博士生导师。Email: wang yuheart@yeah.com