γ-谷氨酰胺转肽酶对中期原发性肝癌患者预后的意义

常中飞 王茂强 刘凤永 段峰 王志军 宋鹏

·基础研究·

γ-谷氨酰胺转肽酶对中期原发性肝癌患者预后的意义

常中飞 王茂强 刘凤永 段峰 王志军 宋鹏

目的 探讨肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗HCC患者血清γ-谷氨酰胺转肽酶（GGT）的预后判断价值。方法回顾性研究2008年8月至2011年12月解放军总医院介入放射科收治的176例接受TACE治疗的BCLC分期B期HCC患者，按术前血清GGT水平分为两组：高GGT组130例，正常GGT组46例，比较其生存情况及预后分析。结果高GGT组和正常GGT组TACE治疗前GGT水平分别为176.1±138.8 U/L和33.0±9.3 U/L，具有统计学意义（P＜0.001），两组患者的1、2、3年生存率分别为52.3%、35.4%、23.1%和86.6%、55.3%、40.4%。两组患者中位生存时间分别为17.0个月和32.0个月，具有统计学差异，P=0.001。单因素分析显示术前GGT水平、肝硬化、Child分级、肿瘤大小、肿瘤数目及血清AFP水平是影响HCC患者预后的危险因素；多因素分析显示：术前GGT水平及肿瘤大小是中期HCC患者生存的独立危险因素。结论TACE术前血清GGT水平可以作为判断TACE治疗BCLC分期B期HCC患者生存的独立预后因素。

肝细胞癌；经动脉导管化疗栓塞术；γ-谷氨酰胺转肽酶；预后因素

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，其中80%为原发性肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第5大常见的恶性肿瘤[1]。在我国，HCC的死亡率男性在第2位、女性在第3位，并且发病率有逐年升高的趋势[2]。手术切除及肝移植术为肝癌的根治性治疗[3]，但是，对于大多数不能手术切除的中晚期肝癌患者，多采用姑息性治疗。经导管肝动脉化疗栓塞（Transarterial chemoembolization, TACE）是提高生存率的最佳方法。我们发现在BCLC分期的基础上，即使在相同的临床阶段，亦有不同的预后，可能与HCC患者的异质性有关。目前临床上有关TACE治疗HCC的预后研究，特别是对于简单的血清生化指标较为少见，鉴于此，本文对TACE治疗HCC前患者的血清γ-谷氨酰胺转氨酶（Gamma-glutamyl transferase，GGT）水平对生存期的预测价值进行了研究。

材料与方法

1．病例及资料：回顾性分析2008年8月至2011年12月间在解放军总医院介入放射科TACE治疗的BCLC分期为B期的HCC患者176例。所有患者均符合我国肝癌协作会议拟定的原发性肝癌诊断标准[4]。排除晚期肝病患者[胆红素水平＞ 50μmol/ L，和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平或谷丙转氨酶（ALT）＞5倍正常值上限]。分析及整理临床资料，根据TACE术前血清GGT水平分为两组，即血清GGT≥50U/L者为高GGT组130例，血清GGT＜50U/ L者为正常GGT组46例，比较两组患者的生存时间，并分析TACE术前血清GGT水平对HCC患者生存的预测价值。

2．术前血清学检查：应用酶联免疫法检测HbsAg、抗-HCV（HbsAg、抗-HCV检测试剂：意大利Sorin公司）。应用电化学发光法检测血清甲胎蛋白（正常参考值 0-20 μg/L）；Hitachi全自动生化分析仪使用Roche诊断试剂进行常规酶法测定血清GGT（正常参考值 0-50 U/L）、血清白蛋白（正常参考值35-50g/L）、总胆红素（0-21 μmol/L）。

3．TACE 治疗方案：所有患者TACE治疗术中用药均为以下药物：超液化碘油6～20ml；注射用奥沙利铂（50～150mg/m2）；注射用盐酸表柔比星（30～50mg/m2)；注射用羟喜树碱（10～14 mg/次)；5-氟尿嘧啶注射液（500～600 mg/m2）；亚叶酸钙注射液（200～300mg/m2）。根据患者肿瘤血供情况，灌注化疗药物结束后所有患者均酌情予以1～2 mm 的明胶海绵5-20粒加强栓塞供血动脉。根据肝脏肿瘤的治疗反应和患者的肝功能情况决定下一次TACE治疗，间隔时间为4～8周不等。TACE治疗后视患者情况给予止痛、止吐、预防感染及保护肝肾功能等支持治疗。

4．统计分析：统计学处理采用乘积极限法Kaplan-Meier法进行生存分析，并行Log-rank法检验进行单因素间相关性分析和多因素用Cox风险回归模型进行分析，组间差异统计采用t检验，比例之间的差别采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1．随访 对所有患者每2-3个月门诊随访，检测血常规、肝肾功能、超声、CT、MR和或PET-CT检查等。对不能如期进行上述方式随访者，则采用电话方式进行随访，本组患者中位随访时间18（1～40）个月。本组患者随访率为100%，生存期自确诊HCC日期开始计算，至死亡日期或最后随访日期为止。生存时间以月表示。176例患者随访资料完整。

2．临床特点：（1）高GGT组：乙型肝炎表面抗原（HbsAg）阳性者120例，丙型肝炎抗体阳性者10例。（2）正常GGT组：乙型肝炎表面抗原（HbsAg）阳性者43例，丙型肝炎抗体阳性者3例，经统计学分析两组患者无统计学差异，P＞0.05。两组基本临床资料比较显示：年龄、性别、肿瘤数目、Child分级、血清白蛋白水平、血清总胆红素水平均无统计学差异，P＞0.05；两组患者的肿瘤大小、血清GGT及AFP水平具有统计学差异，P＜0.05。（见表1）。

3．两组患者介入治疗次数及不良反应的比较：正常GGT组46例患者行TACE治疗次数为1-7次，（2.13±1.11），高GGT组130例患者行TACE治疗次数为1-6次（2.50±1.47），无明显统计学差异，P=0.078。TACE治疗后的副作用及并发症：两组患者未发生术后感染，消化道出血，肝昏迷、肝功能衰竭，肿瘤坏死脱落导致的肺栓塞或心脏意外等，但两组患者均出现不同程度的栓塞后综合征：如上腹部疼痛、腹胀、便秘、恶心、呕吐、低热和一过性肝功能障碍等，无统计学意义，P＞0.05。所有患者均给予对症处理后好转。

表1 两组BCLC B期HCC患者的临床基线资料比较

4．两组患者TACE治疗前血清GGT水平的比较：正常GGT组46例，占26.1%，（GGT值为：12.2-49.0 U/L），高代谢组130例，占73.9%，（GGT值为：50.1-957.9 U/L），两组患者TACE治疗前血清GGT均值分别为33.0±9.3 U/L和176.1±138.8 U/L，两组差异具有统计学意义（P＜0.001）。分层分析显示：GGT高低与患者的肝内肿瘤大小及血清AFP浓度呈正相关，即肝内肿瘤越大、血清AFP浓度越高患者的GGT水平越高。

5．血清GGT水平对HCC总生存率的比较：高GGT组患者的中位生存时间较正常GGT组患者明显缩短，两组患者的中位生存时间分别为17.0个月和32.0个月（P=0.000）。高GGT组的1、2、3年生存率分别为52.3%、35.4%、23.1%；正常GGT组的1、2、3年生存率分别为86.6%、55.3%、40.4%。

6．生存因素分析：（1）单因素分析显示术前GGT水平、肝硬化、Child分级、肿瘤大小、肿瘤数目及血清AFP水平是影响HCC患者预后的危险因素（表2）。（2）Cox多元回归分析显示：术前GGT水平及肿瘤大小是BCLC分期B期HCC患者生存的独立危险因素（表3）。

表2 随访176例原发性肝癌患者生存时间及单因素分析

表3 HCC预后因素Cox模型多因素分析

讨论

GGT主要来自肝脏，存在于肝细胞和肝内胆管上皮细胞中，已有文献报道GGT是肝细胞癌术后复发及长期生存的影响因素[5-7]。本研究发现术前血清GGT升高是影响BCLC分期B期HCC患者TACE术后生存的独立危险因素。分层分析显示：血清GGT水平与患者的肝内肿瘤大小及血清AFP浓度相关，即肿瘤越大、AFP值越高，患者血清GGT水平越高。

GGT作为HCC的肿瘤标志物，其特异性较低，但作为HCC的预后标记物、评估病情具有重要的临床意义。有研究显示，GGT显着增加患癌症风险和各种原因的死亡率相关[8-9]，但目前临床上关于TACE治疗HCC的预后评价较为罕见，在本研究结果显示：血清GGT水平为BCLC B期HCC患者生存的独立危险因素，在TACE术前血清GGT水平越高，提示预后不良。

Zhang等研究显示，TACE治疗中期HCC的单因素预后显示，血清GGT水平、血清白蛋白水平、血清AFP水平及有无腹水是中期肝癌的不良预后因素，但与肿瘤大小及肿瘤数目无关；与整体生存相关的多因素分析结果显示：肿瘤大小、GGT水平及有无腹水有关，P值分别为（P=0.001、P=0.009和P=0.006）[10]。正常GGT组的1年、2年、3年及5年总体生存率分别为：71.6、59.6、38.5、和21.4%；高GGT组的1年、2年、3年及5年总体生存率分别为48.8、26.8、16.9和9.5%，具有统计学差异，P=0.002。Guiu 等分析了TACE治疗88例HCC患者，血清GGT水平的最佳阈值分析结果显示GGT的最佳阈值为165 U/L（敏感性89.3%，特异性56.7%，ROC曲线下面积为0.7515 ）。多因素预后分析显示：ECOG评分、血清GGT水平、血清AFP水平及肿瘤大小有关，P值分别为（P＜0.001、P=0.029、P=0.01和P=0.013）[11]。

本研究结果显示：高GGT组的1、2、3年生存率分别为52.3%、35.4%、23.1%；正常GGT组的1、2、3年生存率分别为86.6%、55.3%、40.4%；两组患者中位生存期分别为17.0个月和32.0个月，具有统计学差异，P=0.001。Cox多元回归分析显示：术前GGT水平及肿瘤大小是中期HCC患者生存的独立危险因素。本研究结果与上述研究结果相符。但是，目前尚不完全清楚为什么血清GGT升高与BCLC分期B期的肝癌患者接受TACE治疗后患者生存时间缩短，死亡率增加。

总之，血清GGT水平升高是一种可行的TACE治疗BCLC分期B期HCC患者的预后因素。机制需要进一步研究，可能有助于开发一种新的治疗策略，优化治疗方案，以进一步提高TACE治疗HCC的疗效。

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9 Strasak AM, Rapp K, Brant LJ, et al. Association of gammaglutamyltransferase and risk of cancer incidence in men: a prospective study. Cancer Res, 2008, 68（10）:3970–3977.

10 Zhang JB, Chen Y, Zhang BH, et al. Prognostic signif i cance of serum gamma-glutamyl transferase in patients with intermediate hepatocellular carcinoma treated with transcatheter arterial chemoembolization. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2011,23(9):787-793.

11 Guiu B. Deschamps F. Boulin M, et al. Serum gamma-glutamyltransferase independently predicts outcome after transarterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma: external validation. Cardiovasc Intervent Radiol, 2012,35(5):1102-1108.

Prognostic Significance of Serum Gamma-glutamyl Transferase before Transcatheter Arterial Chemoembolization in Patients with Intermediate Hepatocellular Carcinoma

CHANG Zhong-fei1,2, WANG Mao-qiang2, LIU Feng-yong2, DUAN Feng2, WANG Zhi-jun2. SONG Peng2
1.Department of Oncology, Beijing Shijianshan Hospital, Shijingshan Teaching Hospital of Capital Medical University, Beijing 100043, China
2.Department of Interventional Radiology, PLA General Hospital, Beijing,100853, China.

WANG Mao-qiang,email:wangmq@vip.,sina.com

ObjectiveTo evaluate the prognostic signif i cance of serum GGT in patients with intermediate HCC (Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stage B) treated with TACE.MethodsA retrospective analysis was conducted on 176 intermediate HCC patients receiving TACE treatment in 301 Hospital Department of Interventional Radiology from August 2008 to December 2011. Survival rates and prognostic signif i cance were compared between the 130 patients (High GGT group) and 46 patients (normal GGT group). The survival rates were calculated using the Kaplan-Meier method. The log-rank method was used for univariate analysis, and the Cox regression model was used for multivariate analysis.ResultsThe level of GGT was statistically different(P＜0.001) in the high GGT group and normal GGT group before TACE, which was respectively 176.1±138.8 U/L and 33.0±9.3 U/L. After patients treated with TACE, the 1, 2 and 3 year survival rates were 52.3%、35.4% and 23.1%, respectively, and the median survival time was 17.0 months in the high GGT group. The 1, 2 and 3 year survival rates were 86.6%、55.3% and 40.4%, respectively, and the median survival time was 32.0 months in the normal GGT group. It has statistically signifcant(P=0.001) on the median survival time. It was showed that by univariate analysis, the survival rares(P＜0.05) were relevanted with the following several aspects: the level of serum GGT before TACE, hepatocirrhosis, Child score, tumor size, tumor numbers and serum AFP level, and the level of serum GGT before TACE and tumor size were prognosis-related factors by Cox multiple regression analysis.ConclusionThe level of GGT before TACE was animportant prognostic factor to predict the effect of TACE on patients with intermediate HCC.

Hepatocellular carcinoma; transcatheter arterial chemoembolization; Gamma-glutamyl transferase; prognostic factors

2013-08-01）

（本文编辑：黄强）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2014.03.007

100043 北京，首都医科大学石景山教学医院北京市石景山医院肿瘤科 ( 常中飞) ; 100853 北京，解放军总医院介入放射科(王茂强 刘凤永 段峰 王志军 宋鹏)

王茂强，Email: wangmq@vip.sina.com