阿托伐他汀联合吉非罗齐治疗混合性高脂血症大鼠的疗效

(合肥市第一人民医院，合肥230061)

近年来，混合性高脂血症呈上升趋势，使单一他汀类药物治疗显现出一定的局限性。2012年5月～2013年5月，我们观察了阿托伐他汀联合吉非罗齐治疗混合性高脂血症大鼠的疗效。现报告如下。

1 材料与方法

1.1 材料 48只健康清洁级Wistar大鼠，雄性，10周龄，体质量(216±6)g，购自北京市维通利华实验技术有限公司;普通和高脂饲料均由北京科奥协力有限公司加工制作，普通饲料配方为大鼠生长繁殖期标准配方，高脂饲料配方为3%胆固醇、10%猪油、0.2%丙硫氧嘧啶、87.8%基础饲料。

1.2 方法

1.2.1 分组与处理 将大鼠随机分为 N、C、A、AJ组，每组12只;实验周期为8周，于第4周末确认已形成混合性高脂血症后开始药物干预。N组普通饲料喂养，C、A、AJ组高脂饲料喂养，N、C组均不给予药物干预;A组晚间胃管给予阿托伐他汀1.8 mg/(kg·d)，AJ组清晨胃管给予吉非罗齐54 mg/kg、晚间胃管给予阿托伐他汀0.9 mg/(kg·d)。

1.2.2 标本获取与指标观察 4周末及8周末禁食水12 h后，乙醚麻醉，称重;眶后静脉丛采血，离心取上清，采用全自动生化分析仪检测血脂。试验结束后，取出肝脏，先肉眼观察，计算肝指数;再制作HE染色切片光镜下观察。参照Diehl等［1］提出的分级方案，评定肝脏脂肪变性程度;参考文献判断肝脏炎症活动度［2，3］，分为汇管区炎症(P)、小叶内炎症(L)、碎屑坏死(PN)及桥接坏死(BN)，每项依病变程度分别计为1、2、3、4分，因BN、PN严重度与预后直接相关，故其计分2倍于其他病变，按P+L+2(PN+BN)算出肝脏炎症活动计分。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件。计数比较采用单因素方差分析，计数资料比较用秩和检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

实验过程中，N组死亡2只、C组4只、AJ组1只，死亡大鼠不在统计范围之内。

2.1 4周时各组大鼠血脂指标比较 见表1。

2.2 8周时各组大鼠血脂指标比较 见表2。

表1 4 周时各组大鼠 TC、LDL-C、HDL-C、TG、Lp-a比较(±s)

表1 4 周时各组大鼠 TC、LDL-C、HDL-C、TG、Lp-a比较(±s)

注:与 N组比较，*P ＜0.01

组别 n TC(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L) TG(mmol/L) Lp-a(mg/dL)N 组 10 2.041 ±0.371 0.283 ±0.116 1.559 ±0.203 0.288 ±0.033 2.513 ±0.482 C 组 8 5.570 ±0.997* 3.206 ±0.220* 2.456 ±0.511* 0.596 ±0.109* 4.779 ±0.845*A 组 12 6.273 ±1.912* 3.613 ±1.016* 2.519 ±0.224* 0.577 ±0.163* 4.608 ±0.939*AJ组 11 5.940 ±1.436* 3.731 ±1.242* 2.394 ±0.543* 0.613 ±0.135* 4.920 ±0.683*

表2 8 周时各组大鼠 TC、LDL-C、HDL-C、TG、Lp-a比较(±s)

表2 8 周时各组大鼠 TC、LDL-C、HDL-C、TG、Lp-a比较(±s)

注:与 N组比较，*P ＜0.05，#P ＜0.01;与 C 组比较，△P ＜0.01;与 A 组比较，○P ＜0.01

组别 n TC(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L) TG(mmol/L) Lp-a(mg/dL)N 组 10 1.848 ±0.229 0.273 ±0.053 1.346 ±0.100 0.313 ±0.049 2.201 ±0.190 C 组 8 9.529 ±2.554# 5.561 ±1.048# 1.512 ±0.164 1.524 ±0.138# 6.555 ±0.605#A 组 12 3.248 ±0.615#△ 1.950 ±0.276#△ 1.637 ±0.105* 0.465 ±0.084#△ 2.701 ±0.336＊△AJ组 11 3.375 ±0.443#△ 1.149 ±0.332#△○ 2.324 ±0.478#△○ 0.298 ±0.052△○ 2.940 ±0.516＊△

2.3 大鼠肝脏肉眼和组织学观察 N组肝脏外观呈暗红色，被膜光滑，质地软而富有弹性;C组肝脏体积增大，包膜紧张，边缘圆钝，表面呈黄褐色、肿胀，质地脆，表面可见斑点状变性灶;A组和AJ组介于N组和C组之间，色泽和质地有明显改善。N组肝脏组织结构完整、清晰，未见脂肪变性及坏死;C组脂肪变程度最重，几乎达100%;A组脂肪变性程度明显减轻，脂肪变性程度1/3～2/3为7只、＞2/3为5只;AJ组脂肪变性较A组进一步好转，脂肪变性程度＜1/3为2只、1/3～2/3为8只、＞2/3为1只。

2.4 8周时各组大鼠肝指数及肝脏炎症活动度评分比较 见表3。

表3 8周时各组大鼠肝指数及肝脏炎症活动度评分比较(±s)

表3 8周时各组大鼠肝指数及肝脏炎症活动度评分比较(±s)

注:与 N组比较，*P ＜0.01;与 C 组比较，#P ＜0.01

组别 n 肝指数 炎症活动度评分(分)N组10 3.210 ±0.163 0.600 ±0.699 C 组 8 3.928 ±0.170* 9.250 ±1.165*A 组 12 3.450 ±0.108# 6.083 ±1.379*#AJ组 11 3.394 ±0.294# 5.727 ±1.009*#

3 讨论

高脂血症不但可以促进脂质交换，导致致动脉粥样硬化(AS)作用的sLDL和富含胆固醇酯的残粒增多［4］，还可以导致具有促进TC逆转运、抗炎、抗氧化、抗栓等重要作用的HDL-C降低［5］。所以，国际血脂防治指南一致认为，除使LDL-C达标外，也力争使TG和HDL-C达标。调查显示，我国AS高危人群经单药治疗后TC、LDL-C、TG全部达标者仅10.1%［6］;另一项全球血脂调查研究(DYSIS)［7］显示，在LDL-C＜2.52 mmol/L的2型糖尿病和代谢综合征患者中，仍有44%的患者TG升高，40%的患者HDL-C降低，两者同时异常者达22%。可见既要保证血脂水平全面达标，又要避免大剂量他汀所导致的不良反应，调脂药物的联合应用是一条合理的途径。其中，包括他汀与贝特类、烟酸类［8］、不饱和脂肪酸以及胆固醇吸收抑制剂［9］等。他汀类药物作用肯定、不良反应少，可降低总病死率，并具有抗炎、保护内皮等多重效应，已经成为调脂治疗的基石;而贝特类药物可显著降低TG和升高HDL-C，从而弥补了他汀的局限性。

在本实验中，阿托伐他汀联合吉非罗齐较单独应用加倍剂量的阿托伐他汀显著降低TC、LDL-C、Lp-a、TG，升高 HDL-C，且具有控制肝脏重量、脂肪变性及炎症活动度的良好效应。可见联合治疗具有更加全面的调脂作用，延缓或避免脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎的出现，促进肝脏对血脂、血糖、抗氧化等多方面的调节。这种调脂、抗炎效应的放大和对肝脏的保护作用，与两种药物联合后可更加充分抑制TC、TG、hs-CRP合成，并双重激活过氧化体增殖体受体α(PPARα)密不可分。虽然，吉非罗齐对他汀的葡萄糖醛酸化抑制作用较非诺贝特明显，但阿托伐他汀的平均血浆清除半衰期约为14 h，吉非罗齐的清除半衰期约为2 h;采用早晚分开给药完全可以避免血药浓度高峰的叠加，削减了药物对肝细胞和骨骼肌细胞的药物性损害。因此，对不能耐受非诺贝特、本扎贝特药物治疗或对其过敏者，他汀联合吉非罗齐也是很重要的一种可供选择的联合方式。

［1］Diehl MA，Goodman Z，Ishak KG.Alcohollike disease in nonalcoholics.A clinical and histologic comparison with alcohol-induced liver injury［J］.Gastroenterology，1988，95(4):1056-1062.

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［6］全国高胆固醇血症控制状况多中心协作组.高胆固醇血症临床控制状况多中心协作研究—达标率及影响因素［J］.中华心血管病杂志，2002，30(2):109-114.

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