胸腔灌注化疗对肺癌合并胸腔积液患者血清Cyfra21-1、CA125、CEA、NSE的影响及意义

李芳华

作者单位：276001 临沂 山东省临沂市肿瘤医院内一科

临床研究

胸腔灌注化疗对肺癌合并胸腔积液患者血清Cyfra21-1、CA125、CEA、NSE的影响及意义

李芳华

作者单位：276001 临沂 山东省临沂市肿瘤医院内一科

目的 观察胸腔灌注化疗对非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液患者血清细胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）、CA125、癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）的影响。方法 对70例非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液患者，以中心静脉导管行胸腔闭式引流，排尽胸腔积液后给予胸腔灌注顺铂化疗，分别于灌注前后采用电化学发光免疫法检测患者血清Cyfra21-1、CA125、CEA、NSE水平的变化，采用WHO癌性渗出液疗效评定标准评价近期疗效，观察不良反应发生情况。结果 总有效率为75.70%，疾病控制率为85.71%，胸腔灌注后患者血清Cyfra21-1、CA125、CEA、NSE的水平均低于灌注前（P均＜0.001）。不良反应主要为胃肠道反应和骨髓抑制，均为玉～Ⅱ级，无肝肾功能损害。结论 胸腔灌注化疗治疗非小细胞肺癌合并胸腔积液可有效控制胸腔积液，并降低血清Cyfra21-1、CA125、CEA、NSE的水平，从而为胸腔灌注化疗的疗效提供可靠的实验室观察指标，预测患者对铂类药物的敏感性，有助于指导下一步的全身治疗。

肺肿瘤；恶性胸腔积液；胸腔灌注化疗；细胞角蛋白19片段；CA125；癌胚抗原；神经元特异性烯醇化酶

恶性胸腔积液为晚期肺癌最常见的并发症之一，一般认为恶性胸腔积液主要是直接或间接由以下几种途径产生：⑴淋巴系统引流受阻。⑵胸膜的原发或转移性病变及伴有的炎症，致使毛细血管通透性升高。⑶患者同时有低蛋白血症。⑷癌栓脱落引起肺栓塞。⑸肿瘤接受治疗后对胸膜的刺激或损伤［1］。胸腔积液的治疗包括局部治疗和全身治疗，局部治疗一般常规行胸腔置管引流、胸腔内灌注化疗或生物制剂，如顺铂、氟尿嘧啶、博来霉素、IL-2、重组人血管内皮抑制素等［2］。研究表明，胸腔灌注化疗可有效控制恶性胸腔积液，有助于延长患者生存期及改善生活质量。胸腔置管引流术有诊断和治疗的双重作用。近年研究表明，该法治疗恶性胸腔积液有效率高，并发症少［3，4］，尤其适用于肺癌合并中到大量胸腔积液和症状明显的患者，局部灌药可以提高胸腔内化疗药物浓度，减轻全身不良反应［5］。联合检测血清肿瘤标志物有助于反映局部化疗的疗效。2010年10月至2013年10月，我科对70例非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液的患者给予胸腔内灌注化疗，观察灌注前后细胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）、CA125、癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）的变化。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2010年10月至2013年10月入院，经病理或细胞学确诊的非小细胞肺癌患者70例，其中男46例，女24例，年龄31～80岁，中位年龄54岁。经胸部CT检查证实有中到大量胸腔积液（以第二前肋和第四前肋为界，第四肋下为少量，一般少于500 ml；2～4肋之间为中等量，约1 000 ml；超过第二肋为大量，积液＞1 500 ml）。且胸腔积液中找到癌细胞，其中腺癌49例（70.00%），鳞癌11例（15.71%），大细胞癌4例（5.71%），腺鳞癌6例（8.57%）。临床表现均有不同程度的咳嗽、胸痛、胸闷、憋喘等症状，治疗前至少一项肿瘤标志物（CEA、NSE、Cyfra21-1、CA125）高于正常。预计生存时间≥8周，体能状态评分（KPS）0～3分，白细胞计数≥3.0×109/L，血小板计数≥80×109/L，肝肾功能无异常。排除伴充血性心力衰竭或胸膜剥脱史者、正在接受其他试验药物治疗者、妊娠或哺乳期妇女者。

1.2 治疗方法

患者取坐位或半卧位，B超定位，选取最佳穿刺点，在胸腔内留置中心静脉导管分次引流胸腔积液，待导管无液体流出，且经B超确定排净胸腔积液后，给予顺铂60 mg/m2溶于生理盐水100 ml胸腔灌注，注药后封管，嘱患者每15 min变换体位，以利药物与胸膜充分接触，同时给予常规水化、利尿、止吐等对症处理。每7 d给药1次，3 d后开放引流，若仍有积液，则再次引流干净后重复上述药物治疗，最多用药3次；若24 h内液体流出少于100 ml，则1周后拔除导管并复查肺系统肿瘤标志物4项，随访至患者死亡。

1.3 主要仪器、试剂和观察指标

⑴肿瘤标志物：分别于胸腔置管引流前3 d内及每次治疗后、下次治疗前3 d内检测患者血清Cyfra21-1、CA125、CEA、NSE；所有患者清晨空腹抽静脉血5 ml，自凝后离心取血清，-20℃冰箱保存，以备检测。试剂盒均购自美国Roche公司，4项肿瘤标志物的检测方法采用电化学发光免疫法（ELISA），用Roche公司的Elecsys 2010电化学发光仪进行检测，所有测定均待样本恢复至室温，严格按照仪器及试剂说明书进行操作。⑵胸腔积液减少持续的时间：70例患者至少观察4周。⑶观察不良反应:包括消化道反应、骨髓抑制及肝肾功能损害等。

1.4 疗效评价

采用WHO癌性渗出液疗效评定标准［6］评价疗效。完全缓解（CR）：治疗后胸腔积液完全吸收，胸痛、胸闷、呼吸困难等症状明显缓解或消失，持续4周以上；部分缓解（PR）：治疗后胸腔积液减少50%以上，症状明显改善持续4周以上；无变化（NC）：胸腔积液减少＜50%，增加＜25%；进展（PD）：胸腔积液较原来增加＞25%。以（CR+PR）计算总有效率，（CR+PR+NC）计算疾病控制率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件处理、分析实验数据。计量资料以χ±s表示，两两资料的比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后血清 Cyfra21-1、CA125、CEA、NSE水平的比较

所有患者胸腔灌注前至少有1项肿瘤标志物高于正常，其中CA125的阳性率为58.57%（41/70），CEA为 55.71%（39/70），NSE为 41.43%（29/70），Cyfra21-1为 30.00%（21/70）。胸腔灌注后血清Cyfra21-1、CA125、CEA、NSE均低于灌注前（P均＜0.05）。见表1。

表1 胸腔灌注前后肿瘤标志物水平变化的比较（s）

表1 胸腔灌注前后肿瘤标志物水平变化的比较（s）

组别 n CA125（U/ml） CEA（ng/ml） NSE（μg/L） Cyfra21-1(μg/L）胸腔灌注前 70 423.02±566.21 90.43±106.56 69.79±53.75 39.51±30.56胸腔灌注后 70 96.73±54.76 16.29±18.11 26.76±11.0 10.20±9.83 t 4.7990 5.7388 6.5619 7.6389 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 治疗后的疗效

70例患者灌注化疗后，获CR 36例（51.42%），PR 17例（24.29%），NC 7例（10.00%），PD 10例（14.29%），总有效率为75.70%，病病控制率为85.71%。

2.3 胸腔积液减少持续的时间

36例达CR的患者随访至死亡，均未出现胸腔积液复发，17例PR者有2例4周后出现胸腔积液量增加，经再次给予局部治疗，疗效评价为NC；7例NC者4周后3例出现病情进展，继续给予胸腔灌注治疗并更换灌注药物，但未达到明显缓解，疗效不满意；10例PD者1年内全部死亡。

2.4 不良反应

本组治疗后出现的不良反应主要为胃肠道反应和骨髓抑制，玉级胃肠道反应（恶心、呕吐）者占32.86%（23/70），Ⅱ级占15.71%（11/70）；骨髓抑制主要为粒细胞减少，8例（11.43%）均为玉级，无Ⅱ级以上不良反应和明显肝肾功能损害者。

3 讨论

肿瘤标志物是肿瘤细胞产生和释放的物质，常以抗原、酶、激素等代谢产物的形式存在于肿瘤细胞内或宿主体液中，根据其生化或免疫特性可以识别或诊断肿瘤［7］。多项研究表明，肿瘤患者经全身化疗后肿瘤标志物明显下降。有学者［8］发现紫杉醇类或Vp-16联合顺铂化疗后CEA、Cyfra21-1、NSE的水平均较化疗前明显降低。CEA是一种酸性糖蛋白，由胃肠道细胞分泌产生，是应用最广泛的肿瘤标志物之一，尤其是上皮型肿瘤升高更为明显，40%～80%的肺癌患者可出现CEA升高，血清CEA的水平与治疗反应性、预后有关。CA125是一种糖类抗原，主要存在于癌组织中，当组织恶变时可释放到血液中。肺癌患者血清CA125的水平可见明显升高，尤其肺腺癌患者更为明显。血清CA125的水平与肿瘤浸润程度、临床分期、肿瘤细胞分泌CA125抗原水平相关，并对肺癌的辅助诊断、筛查、疗效观察及预后判断等具有重要价值。Cyfra21-1是一种抗细胞角蛋白19的水溶性片段，多分布于单层、复层上皮细胞中，细胞凋亡时以溶解片段的形式释放于血清中［9］。肺鳞癌主要由肺支气管上皮恶变而来，当病情进展尤其有新病灶出现时，血清Cyfra21-1的水平明显增高，其增高与病情进展有关［10］，与放化疗及其临床反应有良好的相关性。NSE是一种糖代谢酶，可存在于神经内分泌组织来源的肿瘤组织中，在小细胞肺癌患者血清中多升高，在非小细胞肺癌中也有一定表达。

目前晚期非小细胞肺癌占肺癌的80%～90%，对于无手术切除机会的晚期非小细胞肺癌首选化疗或者分子靶向治疗，化疗方案首选铂类联合第三代新药如吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞等含铂的二联方案，1年生存率为30%～50%［11］。有学者研究［12］表明，铂类药物以癌细胞的DNA为靶作用部位，铂原子与DNA链形成交联，阻断其复制和转录，顺铂在肺癌所致的恶性胸腔积液胸腔灌注化疗中的效果已得到认可。胸腔内注射顺铂可直接作用于胸膜转移灶及胸腔积液中的肿瘤细胞，在脏层、壁层胸膜间产生化学性炎症，导致胸膜粘连、胸腔闭塞，从而达到控制胸腔积液的目的；此外还可通过胸膜吸收入血，对原发灶和转移灶有一定的抑制作用。近年来，学者们对胸腔积液的治疗进行了很多新的尝试，包括热灌注化疗［6］、胸膜热烧灼治疗［13］、胸腔镜下胸膜切除术［14］等均取得较好的治疗效果。本研究通过胸腔置管引流术引流胸腔积液后给予胸腔灌注化疗，总有效率为75.70%，与上述研究结果基本一致。本实验通过比较胸腔灌注前后血清肿瘤标志物水平的变化来评价疗效，结果显示胸腔灌注治疗后血清Cyfra21-1、CA125、CEA、NSE的水平均低于胸腔灌注前，表明胸腔灌注局部治疗对肺癌患者血清肿瘤标志物有抑制作用，说明局部治疗对全身生化指标有显著影响。通过该项研究，不仅可以为胸腔灌注化疗的疗效提供可靠的实验室观察指标，还可以预测患者对铂类药物的敏感性，有助于指导下一步的全身治疗。

［1］ 张玉，尤庆山，孙迪，等.恶性胸腔积液综合治疗进展［J］.现代生物医学进展，2012，12（17）：3358-3361.

［2］ 袁昕，童建东，汪竹，等.重组人血管内皮抑制素联合腔内化疗治疗恶性胸腹水的临床观察［J］.临床肿瘤学杂志，2011，16（2）：165-167.

［3］ Putnam JB Jr，Light RW，Rodriguez RM，et al.A randomized compareison of indwelling pleural catheter and doxycycline pleurodesis in the management of malignant pleural effusions［J］.Cancer，1999，86（10）:1992-1999.

［4］ Van Meter ME，Mckee KY，Kohlwes RJ.Efficacy and safety and tunneled pleural catheters in adults with malignant pleural effusions：a systematic review［J］.J Gen Intern Med，2011，26（1）:70-76.

［5］ 陈俊，熊建萍，应学明，等.紫杉醇脂质体腔内给药治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床观察［J］.临床肿瘤学杂志，2010，15（6）：552-554.

［6］ 肖奇，熊斌，李华良，等.热化疗对恶性胸腔积液中肿瘤细胞表达Ki-67、PCNA、bcl-2、p53的影响［J］.临床肿瘤学杂志，2010，15（10）：915-918.

［7］ Mao LX，Wu B，Bao WX，et al.Epidemiology of hand，foot，and mouth disease and genotype characterization of Enterovirus 71 in Jiangsu，China［J］.J Clin Virol，2010，49（2）：100-104.

［8］ 姜克家，丁明东，秦少云.肺癌化疗前后CEA、CYFRA21-1和NSE的水平变化及临床意义［J］.中国临床新医学，2009，2（2）：122-124.

［9］Pujol JL，Boher JM，Grenier J，et al.Cyfra21-1 neuron specific enolase and prognosis of non-small cell lung cancer：prospective study in 621 patients［J］.Lung Cancer，2001，31（2）:221-228.

［10］Foa P，Fornier M，Miceli R，et al.Tumour markers CEA，NSE，SCC，TPA and CYFRA 21-1 in respectable non small cell lung cancer［J］. Anticancer Res，1999，19（4C）：3613-3618.

［11］曾大雄，徐永健.非小细胞肺癌的化疗进展［J］.世界临床药物，2009，30（4）：242-247.

［12］ Mok TS，Wu YL，Thongprasert S，et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma［J］.N Engl J Med，2009，361（10）：947-957.

［13］夏辉，于长海，张宜明，等.胸腔镜辅助局部肿瘤切除联合胸膜热烧灼治疗肺癌恶性胸水效果分析［J］.中华医学杂志，2011，91（11）：775-777.

［14］姚建国.胸腔镜胸膜切除术与闭式引流术治疗非小细胞肺癌伴恶性胸腔积液的对比研究［J］.临床和实验医学杂志，2011，10（6）：438-439.

［2014-09-23收稿］［2014-10-25修回］［编辑 阮萃才］

Pleural infusion chemotherapy for lung cancer patients with pleural effusion：clinical significance of serum Cyfra21-1，CA125，CEA，and NSE

LI Fang-hua（Department of Internal Medicine，Linyi City Tumor Hospital of Shandong Province，Linyi 276001，P.R.China）

Objective To observe the effects of thoracic cavity perfusion chemotherapy on cytokeratin 19 fragment（Cyfra21-1），CA125，carcinoembryonic antigen（CEA），and neuron-specific enolase（NSE）in patients with non-small cell lung cancer and malignant pleural effusion.Methods A total of 70 patients with non-small cell lung cancer and malignant pleural effusion were subjected to closed drainage of the thoracic cavity using a central venous catheter，and cisplatin reperfusion of the thoracic cavity.Chemiluminescence immunoassay was performed before and after these procedures in order to monitor levels of serum Cyfra21-1，CA125，CEA，and NSE. Curative efficacy was measured using WHO standards for purulent cancer exudate，and adverse reactions were observed.Results The total efficacy rate was 75.71%，and the disease control rate was 85.71%.Levels of CA125，serum Cyfra21-1，CEA，and NSE were lower after pleural reperfusion than before（P＜0.001）.The main adverse reactions were gastrointestinal reactions and bone marrow suppression（degree I-II events）；no damage to liver or kidneys was observed.Conclusion Pleural infusion chemotherapy in the treatment of nonsmall cell lung cancer pleural effusion can effectively control pleural effusion and decrease the levels of serum Cyfra21-1，CA125，CEA，and NSE.This therapy may also help clinicians predict sensitivity to platinum-based chemotherapy in patients receiving systemic treatment.

Lung neoplasm；Malignant pleural effusion；Pleural infusion chemotherapy；Cytokeratin 19 fragment；CA125；Carcinoembryonic antigen；Neuron-specific enolase

R734.2

A

1674-5671（2014）04-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.04.11