颅内动脉狭窄支架成形术后血管再狭窄危险因素研究

王斌达+唐维国

[摘要] 目的 观察颅内动脉狭窄患者血管内支架成形术前后凝血功能、活化血小板以及C反应蛋白与血管再狭窄的关系。 方法 随机选择本院20例接受血管内支架成形术的颅内动脉狭窄患者，于术前、术后3 d及术后12个月检查凝血功能、活化血小板以及C反应蛋白水平，并对术后血管再狭窄及无再狭窄患者的凝血功能、活化血小板以及C反应蛋白水平进行比较。选择同期20 例健康体检者作为对照组。采用免疫散射比浊法测定血清CRP含量；血浆凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）用凝固法；血小板活化指标中P选择素（CD62p）、糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体复合物用流式细胞仪测定。 结果 颅内动脉狭窄患者血管内支架成形术后3 d及术后12个月的血清凝血功能指标、活化血小板以及C反应蛋白水平均明显高于术前（P均<0.05）。再狭窄组术后12个月时凝血功能、活化血小板及C反应蛋白水平明显高于无狭窄组（P<0.05）。 结论 颅内动脉狭窄患者行血管内支架成形术可导致血浆凝血功能激活，活化血小板以及C反应蛋白水平增高，而且上述指标随访期间高表达是支架术后再狭窄的危险因素。

[关键词] 颅内动脉；支架；凝血功能；活化血小板；C反应蛋白；再狭窄

[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2014）17-0025-04

The risk factors of restenosis after intracranial arterial stenosis stent angioplasty

WANG Binda TANG Weiguo

Department of Neurology， Zhoushan Hospital of Zhejiang Province， Zhoushan 316000， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between clotting， platelet activation， C-reactive protein before and after intracranial arterial stenosis stent angioplasty and vascular restenosis. Methods Twenty patients with intracranial arterial stenosis were selected and given stent angioplasty. Before angioplasty， 3 d and 12 months after angioplasty，the clotting， platelet activation， C-reactive protein were detected， and these indexes were compared between patients with and without restenosis. 20 cases of healthy people in the same period were selected as control group. Serum CRP levels were detected by immune scattering nephelometry， prothrombin time （PT）， thrombin time （TT）， activated partial thromboplastin time （APTT） were detected by coagulation； Platelet activation markers sunch as P-selectin （CD62p）， glycoprotein （GP） Ⅱb / Ⅲa receptor complex were determined by flow cytometry. Results In 3 d and 6 to 12 months after angioplasty， serum coagulation function， platelet activation and C-reactive protein levels were significantly higher than that before surgery（P all <0. 05）. The serum coagulation function， platelet activation and C-reactive protein levels of restenosis group were significantly higher than no-restenosis group（P <0.05）. Conclusion In patients with intracranial arterial stenosis， the stent procedures can lead the ctivation of serum coagulation function and increase platelet， C-reactive protein level. So high expression of these index are the risk factors of stent restenosis.

[Key words] Intracranial artery； Stent； Coagulation； Activated platelets； C-reactive protein； Restenosis

研究显示支架植入术后再狭窄的发生机制主要是由于一系列神经内分泌因素参与的炎症反应导致血管内膜增生、平滑肌增殖，导致支架内再狭窄[1，2]。因此了解参与支架内再狭窄的各种炎症因子及血清凝血因子的水平变化，对临床早期预防性干预、防止支架内再狭窄发生有重要意义。研究显示活化血小板、C反应蛋白、血清纤维蛋白原等因子在再狭窄发生及发展中有重要作用，其中C反应蛋白是一种急性时相蛋白，对心脑血管时间有独立的预测价值[3]；纤维蛋白原水平升高是栓塞性脑血管病的独立危险因素[4，5]。本文者选择本院颅脑血管狭窄行支架植入治疗的患者资料，分别监测患者支架植入前后上述因子的变化情况，并分析其与支架内再狭窄的关系，为临床干预提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料

在本院2009年5月～2011年4月神经内科收治的颅内动脉狭窄患者中随机选择20例患者。入选标准：患者均经DSA检查明确颅内动脉狭窄；均选择支架成形术治疗；患者或家属均签署知情同意书。排除标准：合并严重心肝肾功能不全者；合并恶性肿瘤或免疫性疾病者；合并急慢性感染者及对造影剂过敏者。随机选取的20例患者中，男14例，女6例，年龄41～69岁，平均（55.6±7.3）岁，其中基底动脉狭窄1例，椎动脉狭窄4例，颈内动脉颅内段狭窄5例，大脑中动脉狭窄10例。全部患者均选择直接植入术治疗。在同期健康体检者中随机选择20例为对照组，男15例，女5例，年龄43～71岁，平均（56.3±5.7）岁，两组患者性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

支架成形术组20例患者均在数字显影下行常规支架植入治疗，术后随访6～12个月，观察患者支架内在狭窄情况，本组患者支架植入术后残余狭窄均不足10%，术后随访8例患者出现支架内再狭窄（狭窄均在30%以上），12例患者术后随访未见支架内再狭窄出现。全部两组患者均于术前、术后3 d、术后12个月采集静脉血，检测血清凝血功能、活化血小板以及C反应蛋白水平的变化。

1.3 观察指标及检测方法

全部患者于术前、术后3 d、术后12个月空腹抽取静脉血15 mL均分为三份，分别用于检测血清凝血功能、活化血小板以及C反应蛋白水平。活化血小板以及C反应蛋白水平检测：室温下放置1 h后离心，分离血清，于-20℃下保存待测；C反应蛋白检测试剂盒购自武汉天益生化试剂公司，采用免疫散射比浊法检测CRP水平，操作步骤严格按试剂说明书进行；血小板活化水平检测：采用美国MK-3公司的流式细胞仪检测血小板活化指标中P-选择素（CD62p）、糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体复合物。凝血功能检测：取5 mL采集的静脉血，采用枸橼酸钠抗凝，3000 r/min离心10 min分离血浆，然后采用美国Beckman Coulter 公司 ACL-9000 全自动凝血/纤溶分析仪检测凝血指标，血浆凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）采用凝固法检测，检测所用试剂均为Beckman公司配套试剂，操作严格按说明书步骤进行。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，各组资料经检验均服从正态分布，其中计量资料采用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验，多组间计量资料比较采用重复测量的方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 再狭窄情况

20例颅内动脉狭窄患者，术后随访6～12个月，8例出现了再狭窄（40%），其中超过50%的再狭窄为4例（50%），其中颈内动脉颅内段2例，椎动脉V4段1例，大脑中动脉M1段1例；其余4例再狭窄率介于10%～30%。12例无明显再狭窄发生。

2.2 两组血清凝血功能、血小板活性以及C反应蛋白水平的变化

术前、术后3 d、术后12个月支架成形术组内PT、APTT、TT、CD62p、GPⅡb/Ⅲa受体及CRP比较，差异有统计学意义（F=4.305、6.214、4.763、4.975、3.861、7.483，P<0.05）。颅内动脉狭窄患者血管内支架成形术后3 d及术后12个月PT、APTT、TT、CD62p、GPⅡb/Ⅲa受体以及CRP均明显高于术前（P均<0.05）。术前、术后3 d、术后12个月支架成形术组各指标明显高于健康对照组（P<0.05）。见表1。

2.3 支架成形术后血管再狭窄组与无狭窄组各指标的比较

术前、术后3 d、术后12个月再狭窄组内PT、APTT、TT、CD62p、GPⅡb/Ⅲa受体及CRP比较，差异均统计学意义（F=5.206、7.534、4.873、5.865、4.721、10.483，P<0.05）；无狭窄组内PT、APTT、TT、CD62p、GPⅡb/Ⅲa受体及CRP比较，差异也有统计学意义（F=4.769、6.894、4.538、5.279、3.982、9.017，P<0.05）。术后3 d、12个月再狭窄组、无狭窄组凝血功能指标、活化血小板及C反应蛋白水平均高于术前（P<0.05）。术前、术后3 d再狭窄组、无狭窄组凝血功能、活化血小板及C反应蛋白水平差异无统计学意义。再狭窄组术后12个月时凝血功能、活化血小板及C反应蛋白水平明显高于无狭窄组（P<0.05）。见表2。

3 讨论

支架植入术后再狭窄的发生是一种复杂的病理过程，其中主要包括支架植入操作及支架本身对血管壁的损伤，可引起局部炎症反应[6]，血管平滑肌在炎症因子的影响下发生增殖，血管内膜和内壁损伤部位出现增殖细胞及细胞基质的大量堆积，内膜重塑[7]，上述机制共同作用导致血管局部发生再狭窄。由此可见支架植入术后局部血管炎症反应是导致术后血管再狭窄甚至形成血栓的主要原因[8]。本研究中，20例患者支架植入术后发生再狭窄8例（40%），且再狭窄组患者术后随访时血清CRP水平明显高于无再狭窄患者，提示支架植入术的局部再狭窄率较高，且这种狭窄的发生与炎症反应有密切关系，与文献报道相符[9]。

C反应蛋白（CRP）是一种非特异的炎症标志物，研究显示CRP直接参与了炎症与动脉粥样硬化等过程，并且是心脑血管疾病最强有力的预示因子与危险因子[10，11]。本研究中支架植入组患者CRP水平高于对照组，再狭窄组高于无再狭窄组，提示CRP水平可能与支架植入术后血管内膜炎症反应强弱有关，并且可能直接参与了内膜再狭窄的病理过程。因此对于支架植入术后血CRP水平偏高的患者，要警惕其发生再狭窄的可能性[12]。

CD62p和GPⅡb/Ⅲa受体复合物是血小板活性的特异性标志物，可反映血小板活化程度[13-15]；血小板膜糖蛋白分为质膜糖蛋白和颗粒膜糖蛋白，前者包括GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ、GPⅡb-Ⅲa、GPⅠa-Ⅱa等，后者包括CD62p和CD63[16]；CD62p又称P-选择素，在未活化的血小板上，CD62p分子仅表达于颗粒膜上，活化后CD62p分子在质膜呈高表达[17]；CD63在静止血小板仅分布于溶酶体膜，血小板活化后随脱颗粒而表达在血小板膜表面[18]；因此CD62p和CD63在质膜上高表达被视为血小板活化的分子标志物。本研究中，脑血管狭窄患者支架植入术后3 d，两组血清PT、TT、APTT、CD62p、GPⅡb/Ⅲa受体水平较支架前明显增高（P<0.05）；术后12个月，再狭窄组血清PT、TT、APTT、CD62p、GPⅡb/Ⅲa受体水平与未狭窄组有明显差异（P<0.05）；提示上述因子均参与了术后再狭窄的发展过程。在支架植入过程中动脉内膜受损，导致内皮下胶原和血小板黏附蛋白暴露，从而激活凝血酶原系统，CD62p、GPⅡb/Ⅲa水平升高，血小板活性增加，聚合率提高；PT、TT、APTT延长，凝血系统启动。由此可见在支架植入手术后患者存在不同程度凝血、纤溶系统紊乱，并且发生再狭窄的患者其紊乱会更加严重[19-22]。

综上所述，支架植入术后炎症反应及与炎症反应相关的凝血、纤溶紊乱是导致再狭窄的主要因素，术后及随访时出现上述相关指标异常的患者，临床应列为再狭窄高危人群，重点关注；但整个再狭窄进程具体发生机制还需要进一步实验研究证实，以指导临床采取相应的预防及干预措施。

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（收稿日期：2013-12-03）

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（收稿日期：2013-12-03）