药物临床试验质量控制中发现的问题及改进措施

蔡婷婷，单荣芳，赵娜萍，康 新，孙 叶，唐世新，侯 静，张 黎*

0 引言

药物临床试验是指任何在人体(患者或健康志愿者)进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性[1]。临床试验是新药研发过程中重要的环节，是新药上市前评估其安全性与疗效性的重要阶段，各期临床试验的研究数据和结果是药品监督管理部门对新药评价和审批的关键依据[2]。临床试验的实施过程应遵循人用药品注册技术国际协调会议(International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use)所颁布的ICH-GCP指导原则和赫尔辛基宣言。我国食品药品监督管理局在ICH-GCP指导原则的基础上，于2003年颁布了中国的药物临床试验质量管理规范(GCP)，对临床试验全过程进行标准化规定，包括临床试验方案设计、组织、进行、监查、稽查、记录、分析总结和报告等。贯穿于临床试验全过程的质量控制则是保证临床试验过程规范、结果科学可靠、受试者的权益是否得到充分保障的重要手段之一，具有举足轻重的作用[3-4]。我国2004年颁布的《药物临床试验机构资格认定办法》(试行)，也是对临床试验进行质量控制的重要措施之一。

本文收集某院2012年完成的药物临床试验项目质量控制中发现的问题，根据国家食品药品监督管理总局2009年11月发布的《药物临床试验机构资格认定复核检查标准》(B1-5)，采用回顾性分析方法，对存在的问题进行归类分析，并深入剖析问题产生的原因，提出今后预防改进的措施，旨在为保证临床试验的规范性，提高临床试验质量，制订临床试验全程化质量控制模式提供新的策略。

1 资料和方法

收集某院2012年完成的临床试验项目质量控制结果，根据国家食品药品监督管理总局2009年11月发布的《药物临床试验机构资格认定复核检查标准》(B1-5)，采用回顾性分析方法，对存在的问题进行归类分析。

2 结果

2.1 一般情况 某院2012年共完成的临床试验项目41项，根据《药物临床试验机构资格认定复核检查标准》-专业部分(B1-5)，其中26个项目存在违反GCP规范的现象，共计48个不符合项目，具体情况见表1。

表1 质量控制中发现的问题(例，%)

2.2 知情同意 1例受试者的知情同意书由其法定代理人签署。

2.3 临床试验 3个项目未严格遵循现行的临床试验方案，研究方案要求的实验室检查未做。如2例受试者术后心电图检查未查，研究病历中亦没有进行相应的说明。

2.4 试验记录 有26个项目存在病例报告表(CRF)填写不规范的问题，占总项目数量的63.41%。共发现16个不符合项目，占总不符合项目的33.33%。主要表现在病例报告表填写不完整，如在病例报告表中检验结果漏填写；CRF数据与原始病历数据不一致，如化验单的结果及日期与原始病历不符。其中10个项目存在试验记录修改不规范的问题，如修改人未在修改处签名等。1个项目的临床试验原始资料保存不完整，如筛选失败的患者无检验单(见表2)。

表2 病例报告表填写和修改存在的问题(例，%)

2.5 不良事件(AE)和严重不良事件(SAE) 有4个项目的AE记录不完整或者未记录AE，占总项目数的9.80%；有1个项目严重不良事件上报不及时，研究者未在获知24 h内上报相关部门，占总项目数的2.44%。

2.6 试验 试验用药物的发放、回收数量与病例报告表中的记录不符1项(占总项目数的2.44%)；试验药物使用记录不完整1项；使用过的药物包装回收销毁记录缺失1项(2.44%)。

3 讨论

3.1 机构质量控制体系 目前，大多数药物临床试验机构建立了由临床试验项目组质控员、临床试验专业组质控员和机构质控员组成的“三级质控”的管理模式，通过多层次多环节的质量控制，提高药物临床试验的质量[5]。但是在临床试验实施过程中，主要研究者对药物临床试验的质量控制并没有足够的重视，很多机构的项目组和专业组质控员也没有很好地履行质控员的职责，一级和二级质控形同虚设，项目的质量控制主要依赖于机构的三级质控。

为切实提高临床试验质量，机构应根据本院的实际工作需求，制定符合机构运行管理的监管模式。在建立具有本院特色的质量保证体系中，应充分明确临床试验各主体的责任，明确各类人员的职责，制定质量控制管理制度和标准操作规程并严格执行，同时应制定可操作性强的处罚措施。通过建立有效的质量控制体系，对临床试验项目的实施进行全程动态质控管理，保证药物临床试验质量。

结题质控作为临床试验质控的最后环节，是对临床试验全过程的审核。如果在结题质控中发现了较多的问题，则说明在临床试验实施过程中并没有做好日常质控工作，可能会导致有些问题未能及时处理和纠正，到项目结题时难以补救。因此，质量控制体系应覆盖项目实施的全过程，强化过程监督，如强化启动培训会、前几例入组受试者资料审核、试验用药物管理、检验检查项目的实施与溯源等方面的日常质量监督管理。如机构设立“三级质控体系”，各级质控人员应各司其职，及时监督、沟通、反馈并督促整改试验过程中发现的问题。特别是机构办公室的“三级质控”人员，应加强对一级和二级质控员质控工作的监督和督促，并根据日常质控中发现的问题，共同商定解决问题的有效方法和途径，并分头组织实施、有效执行[6]，使“三级质控”真正按规程进行。当然，机构的质控体系并不是一成不变的，各单位可以根据具体情况，摸索不同的质控体系和方法，只要能对药物临床试验做到全程动态质控，切实保证临床试验项目质量即可。

3.2 试验用药物管理模式 目前，我国药物临床试验机构对试验用药物管理主要采取机构集中管理和机构与专业组共同管理这两种模式。机构集中管理即由机构设立独立的GCP药房，对临床试验药物进行统一管理。通常下设独立的临床试验药库，可以满足专库存放、专人专锁管理、专册登记、专用处方管理，以及开设固定的临床试验用药物窗口，能有效地避免临床试验用药物储存不当、分发和使用不规范、记录不完整等问题的发生。但是由于部分大型综合医院占地广且科室分散，为受试者领取试验用药物造成诸多不便，国内多为专科医院采用GCP药房的管理模式，而综合医院通常采用机构和专业组共同管理的模式，由机构进行试验用药物的监督，专业组进行试验用药物的管理。这种管理模式一般是由机构审核接受申办方递交的试验用药物后，直接分发给专业组，由专业组进行储存、分发、使用及回收。以专业组为主体的共同管理模式便于研究者和受试者对临床试验用药物的分发、使用和回收，但是容易出现药物存贮不严格和记录不完整等现象。

随着国家对临床试验用药物管理更加严格规范，试验用药物的管理已成为药物临床试验机构资格认定现场检查和临床试验项目核查的一项重要内容[7]。目前国家对试验用药物的管理并没有具体明确的法规要求，各机构可根据医院的实际情况设定临床试验用药物管理模式，无论采取何种方式，其目的都是确保临床试验用药物管理符合GCP规范，试验用药物要满足专人专柜管理、专账记录、专用处方等要求，保证临床试验结果科学真实。因此，制定科学完善的药物管理制度和标准操作规程是保证试验用药物规范管理的必要前提。其次，加强专职临床试验用药物管理员的配置和GCP培训，是实现试验用药物规范管理的必要基础。为进一步提高药物临床试验的质量，规范临床试验用药物的管理，应大力开发和实施临床试验用药物管理的电子化数据管理系统，如可以将试验用药物的管理纳入到各医疗单位现行的电子化数据管理系统中，实现受试者挂号、试验用药物处方的开具及领取等环节都全程在线动态管理并进行电子化数据记录，杜绝由于研究者培训不到位所造成的人为差错和不规范。

3.3 临床试验信息化建设 随着国家对药物临床试验监管力度的提高，如何有效保证药物临床试验过程的规范化和标准化已成为机构工作中的首要任务之一。随着各大医院管理信息系统(HIS系统)、检验科管理系统(LIS系统)以及医学图像存储和传输系统(PACS系统)等临床信息化管理系统的建立与应用，使医疗体系的标准化与规范化成为可能。由于药物临床试验的实施必须以常规医疗体系的发展为依托，因此，充分利用各大医院逐渐完善的网络信息管理系统，或在此基础上开发具有本院特色的GCP信息化管理软件是对临床试验管理部门和医疗机构提出的更高要求。GCP信息化管理软件的实施具有实时化、标准化、信息化、可溯源化等多种优势，能极大地提高临床研究的效率，满足药物临床试验的规范、环保、节约的要求[8-10]。我国十一五期间，国家科技部亦将临床试验信息化管理平台作为资助的重点项目之一。因此，建立有效的GCP信息管理软件有望将临床试验的监管部门、专业组、研究者、检验科室以及影像学科室等辅助科室有机地联系在一起，使临床试验和药物管理的全过程规范化和标准化，临床试验真实可靠，从而保证药物临床试验的质量。

3.4 临床研究协调员制度 临床研究协调员(CRC)是具有医学、药学或护理学相关背景，并接受过药物临床试验管理规范系统培训的人员。通常由独立于申办者和临床机构的现场管理组织(SMO)派遣，既与利益双方无重大利害关系，又具有专业知识和实践经验，能够深入现场各环节参与过程管理，监督双方更好地履行合约，从而保证了试验质量[11]。CRC作为临床研究者、申办者与受试者之间的纽带，可以在研究者的指导下，严格遵循试验方案，完善试验流程，严格把关试验质量，保证研究文件的完整性和准确性，同时可以将研究者从琐碎的事物性工作中解放出来，专心诊疗受试者，充分保障受试者的安全[12-13]。

3.5 研究团队 GCP培训研究者是实施药物临床试验的主体，其素质是药物临床试验项目成功与否的重要决定因素之一，因此，加强研究者团队的素质和业务培训是提高药物临床试验质量的关键。首先，研究者必须在思想上高度重视药物临床试验，在试验过程中任何违规操作形成的误差都会给药物临床试验结果带来偏差。其次，应明确研究者的职责和分工，为保证临床试验高质量规范地实施，主要研究者应委任专职的项目质控员、项目药物管理员和项目临床研究协调员，并充分赋予研究人员的权限，设定可操作性强的奖惩措施，保证试验的顺利实施。最后，研究者应不断加强法律法规、GCP及业务水平培训，加深对GCP知识的理解，借鉴其他机构和专业组的成功经验，不断完善本机构和专业组的管理制度和标准操作规程等文件体系，保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者权益并保障其安全[14-15]。

4 结论

药物临床试验是新药研发过程中的一个重要阶段，其结果是药品注册上市的主要依据，药物临床试验实施水平的高低直接影响新药研发的命运，影响患者的健康和利益。同时，药物临床试验工作也是临床科研的重要组成部分，对学科建设发展和医疗水平的提高具有积极的促进作用。应严格执行全程动态质控管理，规范临床试验的各个环节，不断加强机构、研究者以及申办方对GCP的理解力和执行力。只有这样，才能真正实现药物临床试验的规范性，保证药物临床试验结果的科学性、伦理性和准确性，为人民的生命健康安全提供保障[15]。

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