特发性肺间质纤维化合并肺气肿的临床特征分析

陈恒屹 康 军 崔社怀 李 欣

特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)和肺气肿分别属于限制型和阻塞型肺疾病，具有各自不同的临床、病理和影像学特征[1-2]。传统观念认为，肺纤维化与肺气肿是截然不同的两类疾病。随着临床实践的深入，相关研究发现肺纤维化和肺气肿这两种疾病常常存在于同一个体，且倾向于是一类独立的疾病[3-4]。2005年Cottin等[5]首先提出了肺纤维化合并肺气肿(combined pulmonary fibrosis and emphysema, CPFE)综合征的概念，这一疾病逐渐引起广泛关注[6-7]。但目前关于CPFE综合征的发病机制尚不明确，无公认的诊断标准，也缺乏有效治疗手段，并与单纯IPF患者之间的病程及预后差异不清楚。本研究对我院2008年至2010年确诊的IPF患者中合并与不合并肺气肿病例的临床资料、肺功能、血气分析、胸部高分辨CT(high resolution CT, HRCT)及生存时间进行回顾性分析，旨在探讨CPFE综合征的特点，提高对本病的认识和诊治水平。

资料与方法

一、研究对象

选取2007年1月至2010年1月入住本院的符合CPFE综合征诊断且临床资料完善的31例患者为CPFE组，并随机抽取同期收治的单纯IPF患者36例为对照组。

二、诊断标准

CPFE综合征的诊断标准参考文献[3]：①影像学提示肺气肿改变：HRCT显示边界清楚的低密度区，薄壁或无壁，和/或以双上肺为主的多发肺大疱；②肺纤维化改变： HRCT显示外周和下肺野为主的网格影、蜂窝样改变，肺结构破坏，牵拉性支气管扩张，伴或不伴局部少许膜玻璃影和/或实变影；③除外已知病因的间质性肺病，包括药物相关性间质性肺病、结缔组织病、职业或环境因素所致肺纤维化、结节病、淋巴管平滑肌瘤病、肺郎格汉斯组织细胞增多症、过敏性肺泡炎、嗜酸粒细胞性肺炎。IPF的诊断符合非创伤性诊断标准[8]。

三、研究方法

采集患者所有病历资料及随访记录。肺功能测定使用德国耶格公司(Jaeger)肺功能仪，主要测定指标为第1秒用力呼气容积占预计值%(FEV1% pred)、用力肺活量占预计值%(FVC% pred)、第1秒用力呼气容积与用力肺活量之比(FEV1/FVC)，肺总量占预计值%(TLC% pred)、潮气量占预计值%(VC% pred)、残气量占预计值%(RV% pred)、一氧化碳弥散量占预计值%(DLCO% pred)。使用美国BWD3-GEM Premier 3000型血气自动分析仪测定患者激素治疗前静息吸空气状态下的血气指标。胸部HRCT扫描在仰卧位吸气末时进行。由两位有经验的胸部放射诊断医生阅片，意见不一致时协商决定。所有患者随访至2013年6月。生存时间为患者确诊到死亡或截止的随访时间。截尾事件包括非IPF疾病进展所致的患者死亡、随访结束时患者仍存活或患者失访。

四、统计学方法

数据处理采用SPSS16.0统计软件进行统计分析，计量资料比较采用t检验，率的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。生存时间比较采用Kaplan-Meier法。

结 果

一、临床资料

两组患者男性比例显著高于女性，组间性别、年龄、吸烟者比例比较无显著差异。但CPFE组患者吸烟指数明显高于IPF组，差异有统计学意义。CPFE组患者FVC% pred、FEV1/FVC%、DLCO% pred明显低于IPF组，CPFE组患者TLC% pred及VC占预计值%均明显高于IPF组。CPFE组患者肺动脉收缩压明显高于IPF组。静息吸空气状态下，CPFE组患者PaO2水平明显低于IPF组。上述差异有统计学意义，见表1。

表1 两组患者临床资料比较

二、胸部HRCT表现

CPFE组胸部HRCT表现为双上肺野为主的肺气肿和肺大疱，双下肺野为主的肺间质改变。其中14例表现为旁间隔型肺气肿，13例主要表现为小叶中心型肺气肿，4例主要表现为全小叶型肺气肿，7例存在肺大疱。31例CPFE患者均存在双下肺的网格影，其中合并蜂窝肺16例，牵张性支气管扩张15例，索条影11例。影像学表现，见图1。

注：A：患者1双上肺为主的肺气肿；B：患者1双下肺为主的网格影；C：患者2双上肺肺气肿改变；D：患者2双下肺为主的网格影、蜂窝肺和牵张性支气管扩张

三、治疗情况

31例CPFE患者中，29例(94%)口服乙酰半胱氨酸治疗，16例(52%)口服激素>4周，1例(3%)硫唑嘌呤，与IPF组比较无治疗差异。两组患者接受氧疗、机械通气治疗情况无明显差异。但部分CPFE患者中，14例(45%)使用短效β2受体激动剂，9例(29%)使用短效抗胆碱药、6例(19%)使用长期吸入激素联合长效β2受体激动剂治疗，与IPF组比较有统计学差异(P<0.05)，见表2。

四、生存时间

两组患者随访期间死亡情况差异无统计学意义。CPFE组累积生存率为48.4%，IPF组累积生存率为50.0%。CPFE组与IPF组中位生存时间分别为(38±5)个月和(41±4)个月。两组比较差异无统计学意义(χ2=0.55，P=0.63)。两组患者生存曲线，见图2。

表2 两组患者治疗状况比较[n(%)]

图2 两组患者生存函数曲线

讨 论

CPFE的定义和诊断标准以胸部HRCT为基础，广义上讲，CPFE综合征应包括所有肺纤维化和肺气肿共存的情况[9]。组织病理学类型包括普通型间质性肺炎(usual interstitial penumonitis, UIP)、非特异性间质性肺炎(non-specific interstitial pneumonia, NSIP)、吸烟相关性间质性肺炎和其他类型间质性肺疾病[10-11]。UIP是最常见的类型。本研究入组患者均符合IPF非创伤性诊断标准，CPFE组符合相关文献关于CPFE的诊断标准[5]。

关于CPFE的发病机制尚不明确。相关研究发现，与IPF患者相比，CPFE患者具有更高的吸烟比例[12]。本研究结果中，两组患者吸烟比例虽无统计学差异，但CPFE患者吸烟指数显著高于单纯IPF患者。Lee等[13]发现在烟雾暴露作用下，转化生长因子-β1基因高表达鼠肺组织，并出现肺气肿合并肺纤维化的病理形态改变。Chilosi等[14]认为，烟草烟雾和环境污染因素与基因突变、端粒侵蚀共同导致端粒缩短，进而发生肺实质异常衰老，出现肺气肿或肺纤维化，提示吸烟在CPFE的发病过程中发挥作用。除吸烟因素外，Mercer等[15]的研究提示遗传因素可能导致部分吸烟者发生CPFE。

本研究中CPFE患者肺总量和潮气量显著高于单纯IPF患者，但DLCO% pred显著低于IPF组，PaO2水平亦显著低于IPF组。且CPFE组患者肺动脉压水平明显高于IPF组。胸部HRCT结果提示所有CPFE病例均表现为上叶为主的肺气肿和下叶为主的肺纤维化表现，大部分病例以旁间隔型肺气肿和小叶中心型肺气肿为主，存在CPFE的典型影像学特征[16]。与COPD患者相比，旁间隔型肺气肿更常见。CPFE常存在更严重的呼吸困难、严重受损的DLCO、典型HRCT表现以及更显著的肺动脉高压[5]。CPFE并不仅仅是以IPF为主的间质性肺疾病的一个独特表型，而更倾向于具有诸多特征性表现的一类独立疾病。因此，临床上对于吸烟男性、明显呼吸困难症状、伴有肺动脉高压、HRCT提示示上叶肺气肿和下叶间质纤维化、肺通气功能和肺容量接近正常或受损程度轻、DLCO降低和低氧血症等同时存在的情况时，应考虑CPFE综合征。考虑将CPFE的患者排除在外，或至少在进行分层时纳入肺气肿存在的因素。

CPFE综合征尚无特殊治疗方法，已有的治疗手段包括戒烟、氧疗、机械通气支持等[14]。本研究中CPFE组有近一半患者使用长效或短效支气管扩张剂，另19%的患者使用吸入激素联合长效β2受体激动剂治疗COPD。我们认为支气管扩张剂的使用可能会改善患者临床症状，而在IPF缺乏有效治疗药物的情况下，积极干预合并的肺气肿是否能改善CPFE患者的预后有待进一步研究。

本研究中CPFE患者中位生存期为38±5个月，与单纯IPF组比较无统计学差异，这一结果与文献报道一致[17-18]。在Mejía等[6]的研究中却发现，CPFE组患者中位生存期明显低于IPF组，认为与CPFE组合并更为严重的肺动脉高压有关。而Todd等[19]报道CPFE患者的预后优于单纯IPF患者，其可能的机制为吸烟诱导的炎症反应对肺纤维化的进展发挥一定的保护作用。同时，不同研究关于CPFE的中位生存时间存在明显差异(0.9～8.5年)[17-18,20-21]。导致上述研究结果差异的原因可能与目前关于CPFE的诊断主要依据HRCT有关，而关于HRCT所示肺气肿和纤维化病变缺少量化标准，符合该诊断标准的CPFE综合征患者不仅存在异质性，纳入的患者病情严重程度也存在差异。

总之，CPFE综合征的发生与吸烟密切相关，具有许多特征性临床表现。CPFE可能是一种独立的综合征。我们的研究结果认为CPFE的预后与单纯的IPF比较无显著差异。但本研究病例数偏少，纳入标准缺乏量化指标，因此有关CPFE的治疗策略、预后判断仍有待进一步研究。

参 考 文 献

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