孕期服用抑酸药与后代发生儿童哮喘关系的Meta分析

王子惠, 韩菲菲, 刘丽宏

(首都医科大学附属北京朝阳医院 药事部, 北京, 100020)

消化性溃疡作为临床常见病，具有复杂的发病机制。根据近年来对胃壁细胞分泌功能及胃黏膜防御功能的研究，目前临床上治疗消化性溃疡的首选药物是抑酸药物，通常包括质子泵抑制剂(PPIs)和H2受体拮抗剂(H2As)[1-2]。随着抑酸药物的广泛应用，其不良反应的报道也逐渐增多，其中孕期服用抑酸药物的不良反应尤其是对后代的影响较为罕见，相关抑酸药物说明书上也只有“孕妇慎用”几个字。作者对国外相关文献进行检索，统计分析并总结了孕期服用抑酸药与后代发生儿童哮喘的关系，通过Meta分析计算合并OR值，为孕妇服用抑酸药的安全性评估提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过中国学术期刊全文数据库、美国MEDLINE数据库和荷兰EMBASE数据库检索, 以及文献追溯等途径收集国内外20世纪70年代至今公开发表的研究孕期服用抑酸药与后代儿童哮喘关系的文献资料共计8篇。文献资料的纳入标准: ① 发表时间为20世纪70年代至今; ② 独立的病例对照研究; ③ 研究的问题为孕期服用抑酸药与后代儿童哮喘的关系; ④ 各独立研究均计算OR值。根据以上纳入标准, 对收集到的8篇文献进行质量评价, 剔除重复报告、研究质量差、信息少或数据不完整而无法利用的文献后,纳入此次分析的文献共计5篇[3-7](见图1)。

图1 文献资料的纳入标准

1.2 统计学方法

采用Review Manager 5.2分析软件对5篇文献进行Meta分析。将各个独立研究分别按照作者姓名首字母顺序排列,以孕期服用质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂和总抑酸药分别进行Meta分析，并用森林图法表示结果。

2 结 果

2.1 文献的基本情况

8篇文献的发表时间从2008—2013年,均为国外研究，经质量评价筛选出5篇。实验数共计9 261例, 对照数共计629 408例。通过计算实验组和对照组发生儿童哮喘的百分比，作者发现实验组发生儿童哮喘的百分比均高于对照组。由此可见，孕期服用抑酸药，后代更易发生儿童哮喘(见表1)。

表1 纳入Meta分析的文章孕期用药数据统计[n(%)]

2.2 孕期服用质子泵抑制剂与后代发生儿童哮喘关系的Meta分析

在5篇挑选出的文章中，有3篇对于质子泵抑制剂与后代发生儿童哮喘的关系单独进行了分析，根据其异质性分析，该研究应采用固定样本模型。综合结果具有显著差异(Z=6.56,P<0.001), 即孕期服用抑酸药与儿童哮喘的发生关联明显,并OR值为1.42, OR 95% CI为1.28～1.58。

2.3 孕期服用H2受体拮抗剂与后代发生儿童哮喘关系的Meta分析

在5篇挑选出的文章中，有3篇对于H2受体拮抗剂与后代发生儿童哮喘的关系单独进行了分析，根据其异质性分析，该研究应采用固定样本模型。综合结果具有显著差异(Z=9.00,P<0.001), 即孕期服用抑酸药与儿童哮喘的发生关联明显,并OR值为1.70, OR 95% CI 为1.52～1.91。

2.4 孕期服用抑酸药与后代发生儿童哮喘关系的Meta分析

在5篇挑选出的文章中，有4篇对于总抑酸药(包括质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂及其他类抑酸药)与后代发生儿童哮喘的关系进行了分析，根据其异质性分析，该研究应采用随机效应模型。综合结果具有显著性(Z=3.55,P<0.001), 即孕期服用抑酸药与儿童哮喘的发生关联明显,并OR值为1.38, OR 95% CI为1.15～1.65。

3 讨 论

儿童哮喘是遗传因素与环境因素共同作用的结果[8], 在环境因素中, 药物性影响一直是备受关注的焦点之一, 同时抑酸药也是临床药物不良反应咨询中最常见的咨询药物之一。为进一步了解孕期服用抑酸药是否与儿童哮喘的发生有关联以及关联大小, 有必要对多个独立研究结果进行系统的综合评价和定量分析。

Meta分析作为对具有相同目的且相互独立的多个研究结果进行系统的综合评价和定量分析的研究方法, 在医学研究领域得到了越来越广泛的应用。本次研究应用Meta分析的统计方法, 系统评价了针对孕妇服用抑酸药与后代儿童哮喘关系的5个国外病例对照研究的研究结果。结果显示, 母亲孕期服用抑酸药与后代儿童哮喘发生有明显关联, 服用抑酸药的孕妇所生新生儿发生哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎等的变应原性疾病的危险性是不服用该药的1.38倍(OR值=1.38, OR 95%CI为1.15～1.65)。

孕期服用抑酸药导致后代儿童哮喘发病率增加的机制仍不十分清楚, 有文献报道可能是抑酸药可以通过胎盘, 在器官形成期对胎儿的免疫系统发育造成影响[3, 9-11]。

文献[3-5]报道, 孕期服用抑酸药导致后代儿童哮喘的发病率增加还受到服用的时期、剂量等因素的影响, 但现有文献中的相关信息较为局限, 不能对孕妇服用抑酸药的原因、服用时间、剂量等与出生缺陷发生的关系作更为详细的分析, 在一定程度上可能对结论有影响。另有文献[12-14]报道, 孕期服用小剂量抑酸药可以治疗消化道溃疡。因此,设计多中心、大样本、随机、双盲对照试验进一步对孕妇服用抑酸药与妊娠结局的安全性进行评价十分必要。

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