促排卵方法与卵巢过度刺激综合征的相关性分析

吴德明

(江苏省邳州市中医院, 江苏 邳州, 221300)

卵巢过度刺激综合征(OHSS)是发生在药物控制性促排卵患者中的一种严重医源性并发症，能够导致患者的卵泡过度发育，卵巢增大，甚至对患者的生命健康构成威胁。本院参照有关资料[1-3]采用了不同的促排卵及诱发排卵方法以降低OHSS的发生可能，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年3月—2013年3月本院不孕不育门诊就诊的需要促排卵治疗的排卵障碍性患者95例，年龄19～38岁，其中多囊卵巢综合征(PCOS)59例，其他因素36例。共134个周期。

1.2 方法

1.2.1 促排卵方法: ① 单用人绝经期促性腺激素(HMG)治疗35例，总共51个周期。从月经第5天开始每日肌注HMG，在剂量上采用了3种不同的给药方案: HMG剂量递增给药法(共计17个周期)。75 iu/d, 应用5 d后如卵巢无反应则剂量增加75 iu, 可每5～7 d增加剂量一次，当增加至225 iu/d, 应用7 d如无优势卵泡生长，则停止该周期治疗。若卵泡发育良好，则维持该剂量至卵泡成熟; HMG剂量递减给药法(共计15个周期)。初始肌注剂量150 iu/d，当优势卵泡直径达1.2 cm或以上时，剂量减去37.5 iu(1/2支)，采用112.5 iu/d, 当优势卵泡发育至直径1.6 cm以上时，剂量减为75 iu/d，直到卵泡成熟;HMG剂量恒定给药法(共计19个周期)。不同的患者或者不同的治疗周期，肌注剂量75～225 iu/d，直至卵泡发育成熟；②口服克罗米芬(C.C.)与肌肉注射HMG联合促排卵治疗(以下简称“C.C.伍用HMG”)60例，总共83个周期。从月经第3～5天开始口服克罗米芬50～100 mg/d，服完5 d，次日开始肌肉注射HMG，75～150 iu/d，选择剂量系根据卵巢优势卵泡大小来决定，直至卵泡发育成熟；若HMG肌注7～10 d卵巢无反应则放弃该周期。

1.2.2 选择性使用诱发排卵药物:当B超监测主卵泡直径达到1.8 cm或以上，亦即优势卵泡发育成熟时，可以给药诱发排卵: ① 单次肌肉注射人绒毛膜促性腺激素(HCG), 剂量视主卵泡大小，选择5 000～10 000 iu; ② 皮下注射阿拉瑞林(国产促性腺激素释放激素激动剂-GnRH-a), 剂量150 μg/d, 连续应用2～3 d。

1.2.3 排卵后黄体功能的支持治疗：当B超确定优势卵泡已排出后，可应用孕激素支持黄体功能。大多采用肌肉注射黄体酮20～40 mg/d, 连续5～10 d; 部分患者选用口服地屈孕酮10 mg, 2次/d, 连续10 d。

1.2.4 监测卵泡发育与监测诱发排卵的方法：本院统一采用经阴道B型超声监测法，为最大限度地减小误差，由超声影像科专人检查。高频阴道超声检查方便准确，无需膀胱充盈。与腹部超声相比，高频超声阴道探头更贴近子宫和卵巢，能获得比腹部超声检查更清晰的卵巢细微结构以及子宫内膜图像，从而易于了解子宫内膜和卵泡的发育、成熟及排卵时间。经阴道超声的作用在于：确认卵巢大小及生长中卵泡数量，评估卵泡的反应性是否正常，监测排卵，决定HCG的使用时机，检查发现并监护卵巢过度刺激征，诊断早孕。

1.2.5 卵巢过度刺激综合征(OHSS)诊断标准：本院采用Golan分级标准[2], 该标准根据临床症状、体征、B型超声检查和实验室检查将OHSS的病情程度分为轻度、中度和重度3个水平。其中，轻度和重度又进一步分为2级。所以，OHSS的Golan分级标准共分为3度5级：轻度：1级-腹胀不适；2级-恶心、呕吐或腹泻；卵巢直径增大5～12 cm。中度：3级-轻度症状+B超腹水。重度：4级-中度症状+临床腹水、胸水或呼吸困难。5级-上述症状+低血容量、血液浓缩、高凝、肾灌注减少和肾功能降低。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 两种促排卵方法比较

单独肌注HMG与口服C.C.联合肌注HMG两种方法促排卵时，详细观察记录每个患者每个治疗周期中HMG用量、卵巢的大小、卵泡个数、妊娠例数、流产例数以及OHSS发生例数。在应用C.C.与HMG联合促排卵方法治疗的每个周期中，HMG的用量显著少于单独使用HMG促排卵方法，OHSS发生率也有显著差异(C.C.伍用HMG方法4.8，单用HMG方法11.8)。而妊娠率与流产率两种促排卵治疗方法无明显差别。见表1。

表1 单用HMG与C.C.伍用HMG促排卵方法的比较

2.2 单用HMG促排卵时三种不同的给药方案比较

单独应用HMG时采用3种不同的给药方案，当B超显示主卵泡直径达到1.8 cm或以上时，观察并详细记录卵巢直径大小、卵泡数量、共计应用HMG支数以及后期出现的OHSS例数、妊娠例数。由表2可知：① HMG用量比较：剂量恒定组最少，明显少于剂量递增组(P<0.01), 而与剂量递减组相当; ② 卵泡数比较：HMG剂量递减组明显比剂量递增组少(P<0.01), 而与HMG剂量恒定组基本持平; ③ 妊娠率比较：HMG剂量递减与剂量恒定组均明显高于HMG剂量递增组(P<0.01), 而HMG剂量递减与剂量恒定2组间无明显差别; ④ OHSS的发生率比较：HMG剂量递减组最低，与其他2组相比差异显著(P<0.01), 而HMG剂量递增与剂量恒定2组无显著差异。

表2 HMG三种剂量给药方案比较

2.3 人绒毛膜促性腺激素(HCG)与阿拉瑞林两种诱发排卵药物结果分析

本组资料中共有49个周期应用了诱发排卵药物，其中19个周期使用HCG，30个周期使用阿拉瑞林。从表3可以看出：应用HCG与应用阿拉瑞林诱发排卵时，2组患者的排卵率以及妊娠率均无显著差别；而通过B超检查到的排卵日卵巢大小进行比较，HCG组的卵巢直径明显大于使用阿拉瑞林组(P<0.05); OHSS的发生率比较也显示，阿拉瑞林组显著低于使用HCG组(P<0.01); HCG组出现1例重度OHSS，而使用阿拉瑞林组无重度OHSS发生。

表3 HCG与阿拉瑞林诱发排卵比较

3 讨 论

卵巢过度刺激综合征是由患者对外源性促性腺激素高度反应而形成，发生于促排卵后黄体阶段，也有的发生于妊娠早期，属于医源性并发症。该病症的病理特点主要表现为全身毛细血管的通透性增加和血管增生，在卵巢组织上表现得尤为突出。典型的临床症状主要表现为患者腹胀不适、腹水、不同程度的恶心、呕吐或伴有腹泻，双侧卵巢增大，高雌激素血症，患者体内血液浓缩，血液呈高凝状态，肾灌注减少与肾功能下降导致尿量减少，电解质平衡发生紊乱，严重者可以发生肾衰竭、血管栓塞以及弥散性血管内凝血，甚至死亡。因此，在促排卵治疗过程中如何避免或者减少卵巢过度刺激综合征的发生，值得探讨；采用什么促排卵方法比较安全，需慎重选择。

在所有女性不孕不育症中，内分泌问题约占20%～40%, 其中排卵障碍性不孕约占25%[4]，促排卵治疗是主要手段，OHSS在促排卵治疗中是难以避免的并发症，重度OHSS发生率0.008%～14%[5]。所有促排卵药物均可能引起OHSS，其中以人绝经期促性腺激素最为多见[6]。虽然有的学者[7]对预测发生OHSS做了一些研究，但限于条件不能广泛开展。众所周知，多囊卵巢综合征或者卵巢多囊改变患者应用C.C.-HMG-HCG促排卵诱发排卵时易引起OHSS, 应予注意或者慎重使用。本研究资料显示，因多囊卵巢综合征引起的排卵障碍占62.1%(59/95)。有人[8]报道多囊卵巢综合征患者使用HMG-HCG促发排卵，OHSS的发生率达82.4%, 本文资料中多囊卵巢综合征患者OHSS发生率仅为15.3%(9/59), 可能与样本太小有关。

单独使用克罗米芬促排卵安全、方便、廉价，且极少发生卵巢过度刺激综合征，但有许多病例不敏感，很难达到治疗效果。有10%～30%的多囊卵巢综合征患者存在克罗米芬抵抗，需改用或加用人绝经期促性腺激素(HMG)。本文资料中，单独使用HMG分别采用剂量递增、剂量递减及剂量恒定三种方案给药进行观察比较，剂量恒定组与剂量递减组妊娠率显著高于剂量递增组，而剂量递减组OHSS的发生率最低。显而易见，在预防OHSS发生方面，应当优先使用HMG剂量递减方案。关于应用HMG递减方案OHSS发生率低的机制，有报道[9]认为HMG剂量递减给药与降低FSH水平之间有相关性，在临床上作者也发现并得到了同样的结论，观察到HMG剂量递增方案中患者血FSH水平逐日升高而剂量递减给药时血FSH呈现逐日下降，HMG剂量递减给药时血FSH、E2值在排卵前更接近自然周期水平，从而避免卵巢受到高水平FSH长时刺激而诱发OHSS的发生。

本研究资料显示，对垂体-卵巢轴有反应的患者，在卵泡接近成熟时给予阿拉瑞林或其他促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)替代人绒毛膜促性腺激素诱发排卵可降低OHSS的发生风险。GnRH-a诱发排卵的机制在于对垂体的上调作用(也称“flare-up”效应)，它能促使垂体在48 h内合成和释放大量的LH与FSH(LH增加10倍、FSH增加5倍)，被激发的LH和FSH高水平在体内可持续24～36 h，与自然周期中的LH峰非常相似，从而诱发排卵。

人绒毛膜促性腺激素除有LH样作用外，还有内在的FSH样作用，外源性人绒毛膜促性腺激素的半衰期又显著长于内源性LH。所以，在应用人绒毛膜促性腺激素诱发排卵时，排卵后体内未消失的人绒毛膜促性腺激素仍在持续地刺激卵巢，从而过度刺激卵巢导致OHSS发生。同理，排卵后支持黄体功能时使用黄体酮或者地屈孕酮而不用人绒毛膜促性腺激素，也是为了减少人绒毛膜促性腺激素对卵巢的进一步刺激，避免或者减少了卵巢过度刺激综合征的发生。

综上所述，口服克罗米芬(C.C.)联合HMG促排卵方法、HMG剂量递减给药方案以及选用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)代替HCG诱发排卵与OHSS低发生率有明显相关性。

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