祖母传给你

有这么一个科学笑话。生物学家达尔文和心理学家弗洛伊德一起走进同一间酒吧，而一对喜欢喝酒的老鼠母子正在那里过酒瘾。母鼠问两位大科学家：“天才们好。请告诉我：我的儿子怎么也酗酒？”达尔文回答：“先天遗传的坏习惯。”弗洛伊德则回答：“后天的培养不好。”

100多年来，这两种不同的观点——先天的或后天的、生物学的或心理学的——对于多代人而非仅仅一代人的行为发展和持续提供了两种对立的解释。

科学家“巧遇”擦出“火花”

1992年，追随弗洛伊德和达尔文的步履，两名年轻的科学家真的走进了同一间酒吧。而当他们喝了几杯啤酒走出酒吧时，他们已经形成了一个非常创新而反传统的观点：生活经历可能会直接影响一个人的基因，这种经历不仅是这个人自己的，而且是他母亲的，甚至是他祖母或者更远的亲戚的。

这间酒吧位于马德里。当时，西班牙研究神经生物学的最古老机构——卡哈尔研究所正在这里举行一次国际性会议。加拿大麦吉尔大学的分子生物学家和遗传学家莫什·史扎夫尽管从未研究过心理学或神经学，却在一位同事的说服下参加了这次会议，因为后者相信史扎夫的研究成果有一天会得到应用。而麦吉尔大学的神经生物写家迈克尔·米尼也在这位同事的力劝之下参加了这次会议，因为他的某个动物模型被后者认为有可能支持史扎夫的研究。

就这样，史扎夫和米尼介入了遗传学的一个新分支。

科学家早在20世纪70年代就已经知道，在每个细胞（不管是心脏、肝脏还是大脑细胞）的细胞核内紧密缠绕着的DNA线管，都需要“额外的东西”来告诉它们究竟要转录哪些基因，而这类“额外的东西”中的一种就是甲基——有机分子的一种常见结构组件。甲基附着在每个细胞内部的DNA上，只为那个特定细胞的蛋白质选择必要的基因。由于甲基附着在基因上，位于双螺旋DNA编码的旁边而非在一起，所以这一研究领域被称为表观遗传学或表观基因学。

起初，表观遗传改变被认为只发生于胎儿发育期间。但后来的研究发现，这些分子“小摆设”在成年期也可能被添加到DNA上，并引发一系列可造成癌症的细胞变化。有时候，因为饮食的改变，甲基会黏上DNA；有时候，暴露于某些化学物质面前可能是甲基攀上DNA的原因。

尤其令遗传学家惊讶的发现是，表观遗传改变可以由父母传给儿女。一项研究表明，当母鼠被喂食富含甲基的饮食时，其后代的皮毛色素会被永久性地改变。也就是说，在完全不改变DNA的情况下，添加或减去甲基，令基因表达发生了可遗传的改变。

此刻，在马德里这间酒吧里，史扎夫和米尼提出了一个既不可思议又意义深远的假设：如果饮食和化学物质能导致表观遗传改变，那么某些经历——比如童年期被父母忽视、滥用药物，以及其他严重压力——是否也会引发一个人大脑神经元内的DNA的表观遗传改变？这个问题构成了一个新学科——行为表观遗传学——的基础，这一方兴未艾的新学科催生了许多研究，有可能为治愈大脑疾病找到全新的疗法。

根据行为表观遗传学的新见地，我们自己过去的创伤性经历，或者我们最近的祖先过去的经历，会留下附着在我们的DNA上的“伤痕”。因此，对于那些在酗酒、吸毒的父母身边长大的成年人而言，童年的经历留给他们的并不仅仅是记忆。

我们过去的经历，甚至我们先辈的经历，就算已被遗忘，也永远不会消失——它们变成了我们的一部分，成为牢牢附着在我们的遗传架构上的“残留”。我们的DNA保持不变，但心理和行为倾向却能继承而来。一个人既可能遗传他的祖母在出生后因被其父母忽视而导致的抑郁倾向，也可能享受祖母当年得到的关爱和支持（前提是他的祖母当初有幸被有爱心的继父母收养）。

老鼠研究带来的启示

人与人之间为什么会不同？为什么有的人乐观，有的人却悲观？究竟是什么原因导致了人的差异性？米尼研究个体差异问题的方法是：观察母鼠的抚养习惯怎样导致其后代的终身性改变。早在20世纪50年代，就有研究显示，在生命最初三周里每天由人抚摸仅5～15分钟的老鼠，与同窝出生的、未受到人抚摸的老鼠相比，成年后的脾性更平和，对压力环境的反应不那么强烈。米尼等人的研究则证明，这种好处实际上并非是由人类的抚摸传递的，而是这种抚摸刺激了母鼠舔爱幼鼠，给予了幼鼠更多的关爱。

米尼在1997年的一项有里程碑意义的研究中证明，幼鼠得到的舔爱数量差异，对其成年后的压力激素（包括皮质酯酮）水平有着直接的影响——幼鼠得到的舔爱数量越多，成年后的压力激素水平越低。为什么会这样？米尼当时并不清楚，他那时还不了解表观遗传学。接着，他就认识了史扎夫。

出生后的遗传

20世纪70年代晚期，为了自己的一篇牙科学博士论文，史扎夫找到了年轻的生物化学教授阿哈隆·拉辛，后者当时因在世界顶级刊物上公布了自己的研究成果而引起哗然——他的研究首次显示，基因行为可能受到甲基的调节。史扎夫对这一话题一无所知，但他需要一位论文指导者，而拉辛就在那儿。就这样，史扎夫被推到了表观遗传学领域的前沿，并且从此一发而不可收拾。

在拉辛等人的研究之前，有关基因在细胞中怎样被转录的基本故事既漂亮又简单：作为编码大师，DNA位于每个细胞的细胞核里；RNA转录编码以构建细胞所需的蛋白质。接着，拉辛的同仁证明，甲基能够附着在胞嘧碇（DNA和RNA里的化学基础剂，也称盐基）上。

正是拉辛等人的研究发现，这种附着并非是短暂的、没有意义的事件。甲基可能会与DNA永久联姻，并随着DNA在100代内得到复制。正如好夫妻一般，甲基的这种附着会显著改变它所“联姻”的基因的行为，就像妒忌心很重的配偶那样阻止它的出轨——转录。拉辛等人发现，甲基是通过紧固DNA丝线缠绕细胞核内的分子线轴——组蛋白来实现这一点的。DNA线缠得越紧，就越难从基因产生蛋白质。

想想这意味着什么：即便缺乏DNA编码自身的变异，附着在DNA上的甲基仍然会对基因功能造成长期的、可遗传的改变。被称为乙酰基的其他分子起着相反的作用：解除DNA对组蛋白的缠绕，使RNA容易转录一个特定的基因。

20世纪80年代晚期，史扎夫已经成为表观遗传改变机制方面的专家。但在见到米尼之前，他从未听说过表观遗传改变也可以发生于大脑，且原因仅仅是母爱。史扎夫说，这起初听起来就像是巫术，因为对分子生物学家来说，没有清晰分子通道的任何东西都不是严肃的科学。但随着他与米尼交谈得越久，他就越发意识到母爱确实有可能导致DNA甲基化。于是，他决定和米尼一起做实验以查明真相。

他们做了一系列精细的实验。他们首先挑选出很负责任和很不负责任的母鼠。一旦幼鼠长大，他们立即检查它的大脑海马区（负责调节压力反应的区域）。结果发现，对于不负责任的母鼠所生的幼鼠来说，负责糖皮质激素受体（它们调节对压力激素的敏感度）的基因高度甲基化；而对于负责任的母鼠所生的幼鼠来说，负责糖皮质激素受体的基因很少甲基化。

关键在于甲基化。在实验中，与缺乏母爱有关的甲基化阻止了正常数量的糖皮质激素受体在幼鼠的海马区被转录；由于缺乏足够的糖皮质激素受体，幼鼠长大后就变得容易紧张。

为了证明上述效应纯粹是因为母鼠的行为，而与母鼠的基因无关，米尼等人进行了第二项实验。他们挑选出由不负责任的母鼠所生的幼鼠，然后把它们交给负责任的母鼠抚养，并且反过来又进行实验。正如他们预测的那样，那些由负责任的母鼠所生、由不负责任的母鼠抚养的幼鼠，长大后其海马区的糖皮质激素受体数量少，行为难以驾驭；反之，由坏母鼠所生、由好母鼠所养的幼鼠长大后，糖皮质激素受体数量多，性情平静而勇敢。

人们可能会这样质疑：或许，情感效应与表观遗传改变毫不相关，在老鼠大脑中观察到的表观遗传改变，并未直接导致老鼠成年后的行为改变，而只是与这种改变同时发生？为了让质疑者信服，在出版自己的论文之前，米尼和史扎夫进行了第三个重要实验。

为测试这种可能性，米尼和史扎夫挑选了一窝被极坏的母鼠抚养的幼鼠做实验。这一次，在坏影响被造成后，他们向子鼠大脑中注射能去除甲基的药物，结果这些子鼠再没出现过坏行为，它们的大脑也未出现表观遗传改变。

尽管有这么多的证据，一家顶级科学期刊仍然拒绝发布米尼和史扎夫的研究成果。直到2004年6月，他们的具有地标意义的论文《母系行为的表观遗传编程》终于在《自然·神经科学》杂志发表。他们证明了令人难以置信的东西：出生后的遗传——在基因编码不变的情况下，幼鼠却只由于后天培养而得到了遗传性的附着（即附着在组蛋白之上的甲基，这是一种表观遗传性质的添加），从而搞出了乱子，改变了大脑的功能。

人类研究的惊人发现

迄今为止，米尼和史扎夫已经发表了20多篇论文，为活跃在大脑中的其他许多基因的表观遗传改变找到了证据。其中最重要的或许是，他们发现不负责任的母鼠导致子鼠大脑中的雌性激素受体基因甲基化。幼鼠长大后，雌性激素受体的减少使得它们不太关爱自己的后代。

在进行动物实验的同时，史扎夫和米尼也开始进行这方面的人类研究。在2008年的一篇论文中，他们比较了自杀死亡者的大脑和非自杀死亡者的大脑，结果发现前者大脑海马区（对获得记忆和压力反应来说很重要的一个区域）的基因甲基化很严重。如果自杀死亡者在儿童时期遭遇过虐待，则其大脑甲基化更厉害。

为什么你的朋友不能走出被脾气暴躁、没有爱心的母亲养大的阴影？原因很可能就是他的母亲在儿童时期，其大脑基因上被添加了甲基，以至于她的心境被锁定在了害怕与绝望状态。

由于对活人大脑取样是不可能的，所以史扎夫在血液中搜寻表观遗传性甲基化的记号。2011年，他报告了对40名男性的血样的整个基因组范围的检测，这些人是英国一项针对1958年出生于英格兰者的研究计划的参与者。所有这些男子都在从童年到中年过程中的某一段时间处于社会经济的极端状况——很富或很穷。史扎夫分析了大约20000个基因的甲基化状态，其中6176个因贫富而有明显差异。最惊人的是，与成年后的经济地位相比，童年期的家庭收入低造成基因甲基化改变的可能性高一倍。

2012年，史扎夫等人发布了对人类血样的另一项研究结果。在这项研究中，他们比较了14名俄罗斯孤儿院中的儿童和14名由亲生父母抚养的俄罗斯儿童，结果发现孤儿基因的甲基化多得多，其中许多基因在神经通讯和大脑发育及功能方面起着重要作用。这项研究表明，与亲生父母分开的早期压力会影响基因组功能的长期编程，这或许解释了为什么被领养的儿童面对严苛的管教更显脆弱。

坏“命运”是否代代相传？

母爱会影响孩子的生活，这个观点并非新奇，但表观遗传改变能持续影响多代人却一直是有争议的话题。甲基化是通过受精卵直接传递的，还是每个婴儿出生时都纯洁无瑕，在出生后才被父母添加了大量甲基？美国神经学家埃里克·内索勒寻求这个问题的答案已有多年时间。在一项研究中，他让雄鼠暴露在个头更大、更有攻击性的老鼠面前10天。到实验结束时，被欺凌的雄鼠变得沉默、孤独。为查明这类效应是否会被传递给下一代，内索勒找来一组受欺凌的雄鼠，让它们与雌鼠交配产子，但不让后代与雄鼠见面。结果，虽然与压抑的父亲没有接触，子鼠长大后依然对压力高度紧张，有非常明显的压抑迹象。

在进一步测试中，内索勒提取挫败感严重的雄鼠的精子，通过试管授精让雌鼠怀孕。结果，雌鼠所生后代并未显示出太多的行为异常。内索勒推测，在前一种情况下，雌鼠可能知道自己与一个弱者进行交配，因此它对待后代的方式也不一样，从而造成了不同。

虽然内索勒取得了上述发现，但科学家在这方面至今没有达成共识。2013年1月25日，美国《科学》杂志公布了这方面的一个证据，暗示老鼠的表观遗传改变常常会被抹掉，但并非总能被抹掉。这种抹掉也并非完美，有时候受影响的基因仍然会传给下一代甚至再下一代、再再下一代。

如果活跃于大脑中某些区域的基因的表观遗传改变果真在影响我们的情感和智力，影响我们平静还是害怕的倾向，影响我们学会还是忘记的能力，那么问题就出现了：可否用药物来清除不想要的甲基？科学家正在进行这方面的努力。