重组酸性成纤维细胞生长因子持续冲洗合并负压引流治疗难愈性创面

李钢+李小兵+刘子健+刘光晶+张静琦+王爽

[摘要] 目的 研究重组人酸性成纤维细胞生长因子联合负压引流在难愈性创面治疗中的作用。 方法 收集2010年1月～2012年12月难愈性创面患者54例，按照交替法分为两组。试验组29例，使用酸性成纤维细胞生长因子持续冲洗（冲洗液中加入5支rh-aFGF）合并负压引流进行治疗；对照组25例，除冲洗液加生理盐水外，操作同试验组。记录治疗前后的创面及深部组织外露面积，并计算创面愈合率和伤腔容积减少值。 结果 试验组可见创面肉芽生长良好，骨肌腱外露面积缩小，伤腔容积减少值、创面愈合率均好于对照组（P<0.05），试验组创面经过短期换药后愈合或经植皮修复满意，对照组创面需要经过皮瓣移植或长时间换药才能完全愈合。结论 本研究通过外源性持续补充aFGF，达到替代治疗的目的。

[关键词] 重组人酸性成纤维细胞生长因子；难愈性创面；负压引流；皮瓣移植

[中图分类号] R459.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）30-0010-03

临床上许多由于创伤、烧伤、感染及糖尿病患者，其创面出现骨、血管、神经、肌腱等深部组织外露，表现为难愈性。长时间愈合困难使感染迅速发展，成为治疗上棘手的问题[1]。近年来研究表明创面愈合是一个复杂而有序的过程，有多种因素参与，其中生长因子是很重要的一员[2]。多项动物实验表明，生长因子含量减少是创面难愈的重要原因之一[3-5]。本研究选择2010年1月～2012年12月救治的难愈性创面患者54例，部分使用外用重组酸性成纤维细胞生长因子（recombinant human acidic fibroblast growth factor，rh-aFGF）持续冲洗合并负压引流，成功治疗上述创面，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择我院整形与烧伤外科2010年1月～2012年12月收治的难愈性创面患者54例，全部病例按照交替法分为两组：试验组29例，男18例，女 11例，年龄20～62岁，平均47.8岁，糖尿病、恶性肿瘤合并压疮3例，慢性溃疡创面5例，术后坏死创面4例，骨折合并骨外漏创面12例，慢性骨髓炎合并骨外漏5例；对照组25例，男 16例，女 9例，年龄20～62岁，平均48.2岁，糖尿病、恶性肿瘤合并压疮2例，慢性溃疡创面4例，术后坏死创面3例，骨折合并骨外漏创面11例，慢性骨髓炎合并骨外漏5例。两组患者入组前均实施适当清创，去除坏死组织，使外露骨或肌腱组织周围有新鲜肉芽组织包绕。

1.2 分组及治疗方法

试验组使用rh-aFGF（重组酸性成纤维细胞生长因子，上海腾瑞制药有限公司，生产批号：20060102， 25000 U/支）持续冲洗合并负压引流进行治疗，使用维斯第一次性使用负压引流护创材料（引流管套装）B2型，主要成分为多聚乙烯醇PVA泡沫，作为充填敷料，其特点是外接冲洗管，使冲洗液首先浸满海绵及创面，再被吸引，可以实施创面给氧、给药等个性化治疗方案。用其填充伤口及骨与肌腱外露部位，医用透明生物半透贴膜封闭创面。维斯第负压吸引器，装置设定负压为-350 mm Hg～-450 mm Hg，负压系统工作模式调节为间断模式（工作6 min，停2.5 min）。冲洗液配置为1000 mL/d，加入5支rh-aFGF，其浓度为200 U/mL，对照组除冲洗液为1000 mL生理盐水外，其余操作及使用设备同试验组。全部病例行负压引流10 d。

1.3 评价指标及方法

用创面照相法、方格透明膜描记法，记录治疗前后的创面及深部组织外露面积，并计算创面愈合率[（治疗前深部组织外露面积-治疗后深部组织外露面积）/治疗前深部组织外露面积×100%]。用细空针注水法测量伤腔容积，同时计算伤腔容积减少值（治疗前伤腔容积-治疗后伤腔容积）。

1.4 统计学处理

采用SPSS13.0统计软件进行数据处理和分析，计量资料用（x±s）描述，创面愈合率采用构成比描述。根据数据的方差是否齐性选择相应的检验方法，即方差齐性时选择t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者难愈性创面深部组织外露情况

试验组通过rh-aFGF持续冲洗合并负压引流治疗10 d，去除贴膜，可见创面肉芽生长良好，骨肌腱外露面积缩小，部分外露深部组织完全被肉芽组织覆盖，可以通过进一步换药或植皮修复，试验组创面肉芽生长情况、骨肌腱外露面积缩小情况均好于对照组。

2.2 两组患者伤腔容积情况及创面愈合情况比较

试验组治疗前后伤腔容积明显缩小，而对照组伤腔容积变化不明显。试验组创面经过短期换药后愈合或经植皮修复满意，对照组创面需要经过皮瓣移植或长时间换药才能完全愈合。试验组与对照组在伤腔容积减少值[（15.9±1.9）mL vs （0.7±0.1）mL，t=1.832，P=0.046）]以及创面愈合率[（60.9±4.6）% vs （8.6±3.1）%，t=2.015，P=0.029]方面比较，均有显著性差异（P<0.05），见表1。

3 典型病例

例1，患者男，40岁，主因工作中全身汽油火焰烧伤Ⅱ～Ⅲ度占85%总体表面积（TBSA）入院，经过游离植皮及换药治疗，遗留右侧小腿慢性创面（图1-1），经方格透明膜描记法显示，胫骨外露面积在1.1 cm2（图1-2），边缘肉芽组织增生，以细空针滴水法测定伤腔容积为0.8 mL（图1-3）。行rh-aFGF持续冲洗合并负压引流治疗（图1-4～图1-6），治疗10 d后创周组织增生覆盖骨外露创口，伤腔容积为0.4 mL，创面明显好转，可以通过换药或植皮治愈（图1-7）。

例2，患者男，56岁，主因糖尿病左足溃疡1年余逐渐加重入院，查体可见左足溃疡，肌腱外露（图2-1），行简单清创后，使用rh-aFGF持续冲洗合并负压引流治疗（图2-2），10 d后取出负压贴膜，创面肉芽组织新鲜，外露肌腱完全覆盖（图2-3）。

例3，患者男，50岁，主因交通伤致右侧大腿皮肤撕脱伤2 h入院，入院查体患者右侧大腿20 cm×18 cm皮肤撕脱，部分阔筋膜外暴露（图3-1），行rh-aFGF持续冲洗合并负压引流治疗（图3-2），治疗10 d后创面肉芽组织增生，适于植皮修复（图3-3）。

4 讨论

aFGF是人体组织中存在的一种正常而微量的物质。研究发现，aFGF具有促进细胞有丝分裂、血管生成、组织损伤的再生和修复、营养神经等多种生物学活性[6，7]，能改善局部微循环和组织的营养状况，同时促进成纤维细胞、角蛋白细胞的增殖，使肉芽组织迅速生长，创缘上皮迅速向中心爬行，使创面缩小并愈合[8]。

近年来aFGF的给药途径都是在换药同时进行喷涂，但它有明显的半衰期短（1.4 h）、降解快等特点，每天使用1次的生理功效不如24 h长期持续作用。而在浓度方面，很多研究表明，生长因子不能以浓度高低说明其作用强弱，与其他生长因子相比，其促进伤口愈合所需的浓度较低[9]。本研究认为以低剂量60 U/cm2左右表现出的促创面愈合作用更为明显[10]。

难愈性创面中骨肌腱等深部组织外露，使局部血运变差，aFGF含量降低可能是导致其不愈合的原因之一。Goessler等[11]取同一患者的健康和慢性深部溃疡皮肤，在相同条件下分离、培养，发现后者细胞中aFGF含量比前者降低，血管生成减少。本研究通过外源性持续补充aFGF，达到替代治疗的目的。同时使用负压引流有效地改善了伤口周围环境，清除局部产生的渗液、脓液，辅助局部组织肉芽生长，其产生的密闭、湿润环境更有利于aFGF发挥生理作用。

[参考文献]

[1] 邢大勇，张洪艳. 腹部超薄皮瓣在复杂手外伤中的应用[J].中国医药指南，2012，10（12）：615-616.

[2] 晋国营，范友芬，陈粹，等. 重组人碱性成纤维细胞生长因子对深二度烧伤创面愈合的效果观察[J]. 现代实用医学，2014，26（4）：480-481.

[3] 石镁虹. 唐肌康对糖尿病大鼠难愈性溃疡创面成纤维细胞、Ⅰ、Ⅲ型胶原合成的影响[J]. 泸州医学院学报，2014，37（1）：93-98.

[4] 李礼. 贯穿缝扎联合打孔法构建兔耳难愈性创面模型[J].中国组织工程研究，2012，16（11）：1989-1993.

[5] 王顺梅. 表柔比星复合皮肤缺损建立大鼠氧化应激难愈性创面模型的研究[D]. 北京，北京中医药大学：2012.

[6] 马兵，朱世辉，程大胜，等. 重组人酸性成纤维细胞生长因子治疗深Ⅱ度烧伤创面的临床观察[J]. 中华烧伤杂志，2008，24（3）：223-224.

[7] 夏照凡，马春旭，朱雄翔，等. 重组人酸性成纤维细胞生长因子治疗深Ⅱ度烧伤的多中心、随机、双盲对照试验[J].中华烧伤杂志，2013，6（9）：421-427.

[8] Mohan SK，Rani SG，Kumar SM，et al. S100A13-C2A binary complex structure-a key component in the acidic fibroblast growth factor for the non-classical pathway[J]. Biochem Biophys Res Commun，2009，380（3）：514-516.

[9] 张敏珠，果磊. 酸性成纤维细胞生长因子对创面愈合作用的研究进展[J]. 中国实验诊断学，2011，15（11）：1984-1985.

[10] 孙同柱，付小兵，孙晓庆，等. 重组人酸性成纤维细胞生长因子促进皮肤缺损创面愈合的量效关系[J]. 现代康复，2001，5（9）：31-32.

[11] Goessler U R，Bugert P，Kassner S，et al. In vitro analysis of radiation-induced dermal wounds[J]. Otolaryngol Head Neck Surg，2010，142（6）：845-847.

（收稿日期：2014-05-13）

例3，患者男，50岁，主因交通伤致右侧大腿皮肤撕脱伤2 h入院，入院查体患者右侧大腿20 cm×18 cm皮肤撕脱，部分阔筋膜外暴露（图3-1），行rh-aFGF持续冲洗合并负压引流治疗（图3-2），治疗10 d后创面肉芽组织增生，适于植皮修复（图3-3）。

4 讨论

aFGF是人体组织中存在的一种正常而微量的物质。研究发现，aFGF具有促进细胞有丝分裂、血管生成、组织损伤的再生和修复、营养神经等多种生物学活性[6，7]，能改善局部微循环和组织的营养状况，同时促进成纤维细胞、角蛋白细胞的增殖，使肉芽组织迅速生长，创缘上皮迅速向中心爬行，使创面缩小并愈合[8]。

近年来aFGF的给药途径都是在换药同时进行喷涂，但它有明显的半衰期短（1.4 h）、降解快等特点，每天使用1次的生理功效不如24 h长期持续作用。而在浓度方面，很多研究表明，生长因子不能以浓度高低说明其作用强弱，与其他生长因子相比，其促进伤口愈合所需的浓度较低[9]。本研究认为以低剂量60 U/cm2左右表现出的促创面愈合作用更为明显[10]。

难愈性创面中骨肌腱等深部组织外露，使局部血运变差，aFGF含量降低可能是导致其不愈合的原因之一。Goessler等[11]取同一患者的健康和慢性深部溃疡皮肤，在相同条件下分离、培养，发现后者细胞中aFGF含量比前者降低，血管生成减少。本研究通过外源性持续补充aFGF，达到替代治疗的目的。同时使用负压引流有效地改善了伤口周围环境，清除局部产生的渗液、脓液，辅助局部组织肉芽生长，其产生的密闭、湿润环境更有利于aFGF发挥生理作用。

[参考文献]

[1] 邢大勇，张洪艳. 腹部超薄皮瓣在复杂手外伤中的应用[J].中国医药指南，2012，10（12）：615-616.

[2] 晋国营，范友芬，陈粹，等. 重组人碱性成纤维细胞生长因子对深二度烧伤创面愈合的效果观察[J]. 现代实用医学，2014，26（4）：480-481.

[3] 石镁虹. 唐肌康对糖尿病大鼠难愈性溃疡创面成纤维细胞、Ⅰ、Ⅲ型胶原合成的影响[J]. 泸州医学院学报，2014，37（1）：93-98.

[4] 李礼. 贯穿缝扎联合打孔法构建兔耳难愈性创面模型[J].中国组织工程研究，2012，16（11）：1989-1993.

[5] 王顺梅. 表柔比星复合皮肤缺损建立大鼠氧化应激难愈性创面模型的研究[D]. 北京，北京中医药大学：2012.

[6] 马兵，朱世辉，程大胜，等. 重组人酸性成纤维细胞生长因子治疗深Ⅱ度烧伤创面的临床观察[J]. 中华烧伤杂志，2008，24（3）：223-224.

[7] 夏照凡，马春旭，朱雄翔，等. 重组人酸性成纤维细胞生长因子治疗深Ⅱ度烧伤的多中心、随机、双盲对照试验[J].中华烧伤杂志，2013，6（9）：421-427.

[8] Mohan SK，Rani SG，Kumar SM，et al. S100A13-C2A binary complex structure-a key component in the acidic fibroblast growth factor for the non-classical pathway[J]. Biochem Biophys Res Commun，2009，380（3）：514-516.

[9] 张敏珠，果磊. 酸性成纤维细胞生长因子对创面愈合作用的研究进展[J]. 中国实验诊断学，2011，15（11）：1984-1985.

[10] 孙同柱，付小兵，孙晓庆，等. 重组人酸性成纤维细胞生长因子促进皮肤缺损创面愈合的量效关系[J]. 现代康复，2001，5（9）：31-32.

[11] Goessler U R，Bugert P，Kassner S，et al. In vitro analysis of radiation-induced dermal wounds[J]. Otolaryngol Head Neck Surg，2010，142（6）：845-847.

（收稿日期：2014-05-13）

例3，患者男，50岁，主因交通伤致右侧大腿皮肤撕脱伤2 h入院，入院查体患者右侧大腿20 cm×18 cm皮肤撕脱，部分阔筋膜外暴露（图3-1），行rh-aFGF持续冲洗合并负压引流治疗（图3-2），治疗10 d后创面肉芽组织增生，适于植皮修复（图3-3）。

4 讨论

aFGF是人体组织中存在的一种正常而微量的物质。研究发现，aFGF具有促进细胞有丝分裂、血管生成、组织损伤的再生和修复、营养神经等多种生物学活性[6，7]，能改善局部微循环和组织的营养状况，同时促进成纤维细胞、角蛋白细胞的增殖，使肉芽组织迅速生长，创缘上皮迅速向中心爬行，使创面缩小并愈合[8]。

近年来aFGF的给药途径都是在换药同时进行喷涂，但它有明显的半衰期短（1.4 h）、降解快等特点，每天使用1次的生理功效不如24 h长期持续作用。而在浓度方面，很多研究表明，生长因子不能以浓度高低说明其作用强弱，与其他生长因子相比，其促进伤口愈合所需的浓度较低[9]。本研究认为以低剂量60 U/cm2左右表现出的促创面愈合作用更为明显[10]。

难愈性创面中骨肌腱等深部组织外露，使局部血运变差，aFGF含量降低可能是导致其不愈合的原因之一。Goessler等[11]取同一患者的健康和慢性深部溃疡皮肤，在相同条件下分离、培养，发现后者细胞中aFGF含量比前者降低，血管生成减少。本研究通过外源性持续补充aFGF，达到替代治疗的目的。同时使用负压引流有效地改善了伤口周围环境，清除局部产生的渗液、脓液，辅助局部组织肉芽生长，其产生的密闭、湿润环境更有利于aFGF发挥生理作用。

[参考文献]

[1] 邢大勇，张洪艳. 腹部超薄皮瓣在复杂手外伤中的应用[J].中国医药指南，2012，10（12）：615-616.

[2] 晋国营，范友芬，陈粹，等. 重组人碱性成纤维细胞生长因子对深二度烧伤创面愈合的效果观察[J]. 现代实用医学，2014，26（4）：480-481.

[3] 石镁虹. 唐肌康对糖尿病大鼠难愈性溃疡创面成纤维细胞、Ⅰ、Ⅲ型胶原合成的影响[J]. 泸州医学院学报，2014，37（1）：93-98.

[4] 李礼. 贯穿缝扎联合打孔法构建兔耳难愈性创面模型[J].中国组织工程研究，2012，16（11）：1989-1993.

[5] 王顺梅. 表柔比星复合皮肤缺损建立大鼠氧化应激难愈性创面模型的研究[D]. 北京，北京中医药大学：2012.

[6] 马兵，朱世辉，程大胜，等. 重组人酸性成纤维细胞生长因子治疗深Ⅱ度烧伤创面的临床观察[J]. 中华烧伤杂志，2008，24（3）：223-224.

[7] 夏照凡，马春旭，朱雄翔，等. 重组人酸性成纤维细胞生长因子治疗深Ⅱ度烧伤的多中心、随机、双盲对照试验[J].中华烧伤杂志，2013，6（9）：421-427.

[8] Mohan SK，Rani SG，Kumar SM，et al. S100A13-C2A binary complex structure-a key component in the acidic fibroblast growth factor for the non-classical pathway[J]. Biochem Biophys Res Commun，2009，380（3）：514-516.

[9] 张敏珠，果磊. 酸性成纤维细胞生长因子对创面愈合作用的研究进展[J]. 中国实验诊断学，2011，15（11）：1984-1985.

[10] 孙同柱，付小兵，孙晓庆，等. 重组人酸性成纤维细胞生长因子促进皮肤缺损创面愈合的量效关系[J]. 现代康复，2001，5（9）：31-32.

[11] Goessler U R，Bugert P，Kassner S，et al. In vitro analysis of radiation-induced dermal wounds[J]. Otolaryngol Head Neck Surg，2010，142（6）：845-847.

（收稿日期：2014-05-13）