贝伐珠单抗与伊立替康联合雷替曲塞二线及多线治疗晚期大肠癌的临床观察

王清波 李 晟 冯继锋 朱梁军 喻春钊

1.东南大学附属南京市第二医院肿瘤内科，江苏南京 210003；2.江苏省肿瘤医院肿瘤内科，江苏南京 210009；3.南京医科大学第二附属医院普通外科，江苏南京 210011

无论是发达国家还是发展中国家，结直肠癌发病率都居高不下，现仍是全球第3 位的恶性肿瘤，约占全球新发病例的10%[1]。 迄今，氟尿嘧啶（5-FU）联合奥沙利铂或者伊立替康以及在此基础上联用贝伐单抗是晚期结直肠癌一线治疗的标准方案[2-3]，但一旦病情进展，目前尚缺乏有效二线标准方案。 雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，有研究认为雷替曲塞联合伊立替康二线治疗晚期结直肠癌的近期疗效与FOLFIRI方案相当，且不良反应更轻[4]。贝伐珠单抗在晚期结直肠癌的多线治疗中也具有重要地位，与化疗联用可以提高疾病控制率，改善总生存期[5]。因此本研究通过分析47 例晚期大肠癌患者的临床资料， 评估伊立替康与雷替曲塞（IR）及联用贝伐珠单抗方案在晚期大肠癌二线及多线治疗中的效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012 年4 月～2014 年2 月东南大学附属南京市第二医院及江苏省肿瘤医院肿瘤内科收治的47例晚期结直肠癌患者，入组标准：①患者均有明确的病理诊断；②年龄≥18 周岁；③美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≤2 分；④预计生存期超过3 个月；⑤经CT 或MRI 等影像学检查均至少有一个可测量病灶；⑥常规检查无化疗禁忌证；⑦既往接受过1 种及以上方案治疗无效或进展，或辅助化疗后6 个月内出现复发转移者，且已停用化疗1 个月以上；⑧所有患者均签署知情同意书。 按以上标准，所有患者根据化疗方案的不同分为对照组（27 例）和实验组（20例）。两组既往化疗包括FOLFOX4、mFOLFOX6、FOLFIRI、XELOX 等方案。 两组一般资料比较差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。 见表1。

1.2 方法

对照组采用IR 方案化疗；实验组采用IR+贝伐珠单抗方案化疗。 雷替曲塞：3 mg/m2，静脉滴注15 min，d1；伊立替康：250 mg/m2，静脉滴注1 h，d1；贝伐珠单抗7.5 mg/kg，静脉滴注，首次90 min，第2 次60 min，第3 次及以后30 min，d1；3 周为1 个周期，每例患者至少完成2 个周期的治疗。 治疗前常规予以预防止吐、护胃等治疗；治疗持续至病情进展或不能耐受为止。

表1 两组一般资料比较

1.3 疗效评价标准

2 个周期后通过影像学并结合肿瘤标志物（CEA、CA199、CA724）评价疗效。近期疗效评价标准按照实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），以CR+PR 计算客观有效率（ORR），以CR+PR+SD 计算疾病控制率（DCR）。化疗毒副作用按照美国国立癌症研究所常见毒性分级标准（NCI-CTC4.03）版[6]进行分级（1～5级）评价。

1.4 随访

所有病例均接受至少1 次的随访，随访截止时间为2015 年5 月30 日， 无失访病例。 无进展生存期（PFS）为从治疗开始至疾病进展或死亡时间。 总生存期（OS）为从治疗开始至死亡时间。

1.5 统计学方法

应用SPSS 17.0 统计软件进行处理， 计数资料用χ2检验或Fisher 精确概率法， 生存分析用Kaplan-Meier 法；以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

全组47 例患者均可评价疗效。 两组ORR、DCR比较差异均无统计学意义（P ＞0.05）。 见表2。

表2 两组近期疗效比较[n（%）]

2.2 两组远期疗效比较

至随访截止时间，对照组中位PFS 为3.5 个月（95%CI：1.52～5.48），实验组中位PFS 为6.2 个月（95%CI：3.96～8.44），两组比较差异有统计学意义（P ＜0.05）；对照组中位OS 为11.9 个月（95%CI：9.18～14.62），实验组中位OS 为16.2 个月（95%CI：7.85～24.61），两组比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。 见图1～2。

2.3 安全性

图1 两组无进展生存率曲线比较

图2 两组总生存率曲线比较

两组毒副作用均以1～2 级为主，无5 级不良反应发生， 其中肝功能损害发生率高， 分别为44.4%和45.0%。 两组毒副作用发生率比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。实验组出现2 例高血压和1 例蛋白尿，高血压表现为一过性收缩压升高， 既往均有高血压病史。两组均无动静脉血栓、出血性疾病及肠穿孔发生。见表3。

3 讨论

据统计，晚期结直肠癌约占所有肿瘤患者的20%，另有超过30%的早期患者会复发进展为晚期肿瘤[7]。晚期结直肠癌一线化疗药物包括5-FU、 奥沙利铂和伊立替康等，但部分患者出现病情进展，导致5 年生存率偏低，联合靶向治疗可以使晚期大肠癌的中位生存期从9 个月延长到超过30 个月， 但5 年总生存率只有5%～15%[8]， 因此寻找合适的二线及多线化疗方案是目前临床研究的重点。

近年来研究显示：在5-FU 耐药或不适合使用的情况下，以雷替曲塞为基础的化疗方案在晚期结直肠癌治疗中取得了相似的疗效，可以改善PFS 和OS，毒副作用可耐受[9-10]。 伊立替康作为一种半合成的喜树碱衍生物，在晚期大肠癌的二线治疗中应用广泛。 日本一项Ⅱ期临床研究显示：二线应用FOLFIRI 方案治疗晚期结直肠癌的中位PFS 和OS 分别为5.8 个月和17.8 个月，毒副作用可耐受[11]。 本研究结果提示雷替曲塞联合伊立替康二线及多线治疗晚期结直肠癌的有效性，中位PFS 和OS 略逊于日本的研究，考虑与本组中有部分多线治疗的患者有关。国外一项雷替曲塞联合替加氟或丝裂霉素C 挽救性治疗晚期大肠癌的研究显示， 中位PFS 和OS 分别为3.0 个月和6.0个月，且3/4 级药物毒副作用发生率为24%，导致药物减量，20.9%的患者化疗需延期[12]，说明此方案临床依从性差，其临床疗效也较本研究差，进一步说明IR方案适合于二线及多线治疗晚期大肠癌。

表3 两组不良反应发生情况比较[n（%）]

在一项针对中国晚期结直肠癌患者的研究中发现，贝伐单抗联合化疗可改善PFS 和OS，无严重不良反应， 且患者预后与贝伐珠单抗使用时间长短呈正相关[13]。 国内多个研究也提示了含雷替曲塞和贝伐单抗的方案二线或多线治疗晚期结直肠癌取得了一定疗效，可临床获益[14-16]。 国外多项研究提示，晚期大肠癌患者病情进展后，二线或多线继续使用贝伐珠单抗仍可临床获益[17-18]。 本研究实验组在原方案基础上联合贝伐珠单抗取得了更好的疗效，PFS 和OS 较对照组明显延长，但两组OS 无统计学差异，考虑与大肠癌患者生存期较长、影响OS 因素较多以及研究纳入的病例数偏少有关，尚需临床进一步研究。

本研究中两组化疗毒副作用均较轻， 无明显差异，说明此方案临床耐受性好。 两组也出现了较高比例的肝功能损害，可能与化疗药物损害肝脏有关，也可能与大肠癌患者肝转移发生率高、肝脏功能差有关，提示临床化疗期间需注意护肝治疗。研究还发现两组中均出现了一定比例的便秘，考虑与化疗止吐药及止痛药的应用有关。有研究者认为贝伐珠单抗的副作用与治疗剂量高低是密切相关的[19]。国外研究显示晚期大肠癌一线治疗使用贝伐珠单抗后高血压的发生率为17.6%，且认为高血压的发生是临床获益以及PFS延长的一个预测因子[20]，本研究限于观察例数较少，尚需扩大样本量进一步研究证实。2 例高血压患者均有高血压病史，提示高血压患者即使血压控制正常，临床使用贝伐珠单抗时也需严密观察，及时处理。

综上所述，IR 方案在晚期结直肠癌患者的治疗中具有一定的疗效， 联合贝伐珠单抗后疗效增强，并且不增加化疗毒性。 因此，雷替曲塞联合伊立替康或加用贝伐珠单抗二线或多线治疗晚期结直肠癌值得进一步研究。

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