免疫炎性损伤与急性心肌梗死关系研究进展

李艳红（综述） 陈月云（审校）

免疫炎性损伤与急性心肌梗死关系研究进展

李艳红（综述） 陈月云（审校）

急性心肌梗死是导致患者死亡的主要心血管急症，心肌梗死后心室重构与患者预后密切相关[1，2]。尽管在过去几十年里急性心肌梗死的药物治疗和介入治疗取得了巨大的进展，但心衰等并发症导致的死亡率仍然很高。近年来研究发现，急性心肌梗死后免疫炎性反应对急性心肌梗死后患者同时存在着利弊双重影响，并在心梗后心肌重构中起重要作用。本文就参与急性心肌梗死后免疫炎性反应的炎性因子、炎性反应对心室重构的影响和靶向抗炎干预治疗的进展等综述如下。

1 免疫炎性因子与冠状动脉粥样硬化性心脏病

随着我国人口老龄化日益明显，冠心病受到越来越多的关注。除高血压、高脂血症等不利因素与冠心病的发病过程密切相关外，多种淋巴细胞亚群共同参与冠状动脉粥样硬化性疾病的发病过程。

首先，CD4+CD25+Foxp3+调节细胞在不稳定型心绞痛人群中的表达明显降低，而在稳定型心绞痛人群中表达无显著差异，它的低表达打破了机体自身免疫应答的稳态，促进了冠状动脉粥样硬化的进展。第二，CD4+CD28-调节细胞也参与冠脉粥样硬化发展过程。有国外学者研究表明，冠心病患者的外周血中CD4+CD28-T细胞显著增加。CD4+ CD28-T细胞进行调解直接溶菌作用的内皮细胞和血管平滑肌细胞通过释放细胞溶解的酶如穿孔素、颗粒酶等，破坏内皮细胞、血管平滑肌细胞和细胞外基质的结构使其不稳定，导致急性冠状动脉粥样硬化斑块破裂导致心血管事件出现[3]。第三，IL-17细胞因子主要来源于辅助性T细胞Th17。研究表明IL-17A等细胞因子促进冠脉粥样硬化的病变发展[4]。有研究提示，冠脉硬化组织中Th17细胞和IL-17A高表达，且在动物模型中使用IL-17A抗体抑制斑块中T细胞和巨噬细胞的浸润，能够增加斑块中的胶原含量，从而增加动脉粥样硬化斑块的稳定性，提示急性冠脉综合征患者体内存在Th17细胞激活相关反应，而通过抑制Th17细胞能对冠脉粥样硬化起保护作用。

2 参与急性心肌梗死的免疫炎性因子

心肌梗死后，大量心肌细胞突然死亡并释放大量细胞内容物，引起剧烈的炎症反应。众多炎性因子参与心梗后炎症反应的发展和清除。大量实验表明补体级联反应在炎症发展中起关键性的作用，补体抑制能持续性减弱心梗后炎症反应[5]。透明质酸片段、热休克蛋白、ATP、线粒体DNA可能在心肌受损后强有力地刺激炎症级联反应，这些危险信号刺激Toll样受体家族成员来发挥抗炎作用。白介素1是经典促炎因子，它在梗死灶中促进炎性介质的表达。CXC趋化因子、白三烯、血小板活化因子通过中性粒细胞介导梗死灶中的渗出。

在心肌梗死过程中，大量凋亡的中性粒细胞释放炎性介质，如乳贴蛋白、膜联蛋白A，从而抑制中性粒细胞的募集并诱导吞噬细胞清除中性粒细胞，同时活化的吞噬细胞诱导释放可延长粒细胞寿命的 IL-10、TGF-β等[6]。透明质酸碎片通过与跨膜黏附分子CD44的相互作用而被清除，这对于清除慢性炎症很重要。有研究提示CD44介导的透明质酸片段的清除可能是限制炎症反应中不可缺少的。细胞基质蛋白凝血酶敏感蛋白（TSP）-1是一种具有强效促血管生成和抗炎功能的关键TGF-β活化物，在梗死灶边界区显著上调。研究表明，TSP-1在心梗后炎症反应的抑制和控制上起重要作用。TPS-1在心梗边界区的局限性诱导，可能会形成一种阻止炎症向非梗死区扩散的屏障。

IL-10主要由巨噬细胞亚群和T细胞亚群表达，它在免疫耐受中起很关键的作用，可限制机体对外来抗原的免疫反应，可防止过度的炎症反应。IL-10通过抑制促炎性细胞因子和趋化因子的产生来抑制炎症反应。在心梗中，IL-10上调可能通过诱导单核细胞产生金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP-1）而发挥稳定基质的作用[7]。IL-10诱导可能在控制急性炎症反应中发挥作用，但不参与清除炎性浸润和炎症的消退。然而实验研究表明，给予外源性IL-10可显著减少心梗后炎症并改善心肌重构。

TGF-β在心梗时表达增加并对炎症反应起抑制作用，它作用于所有参与心梗后炎症反应和修复反应的所有细胞类型。它可能通过对巨噬细胞去活化，下调促炎细胞因子、趋化因子和内皮细胞黏附分子的合成，促进抑制性淋巴细胞亚群（包括Tregs）的分化来发挥抗炎作用[8]。研究显示，TGF-β明显上调并主要定位于梗死灶边缘区，在小鼠和犬的梗死灶中，对梗死边缘区的细胞蛋白TSP-1诱导可能在活化TGF-β信号通路中起重要作用。在体内试验研究中，在修复炎症反应阶段注射TGF-β显著减弱了心肌损伤，大概是由于减弱了促炎细胞因子的有害作用。另有研究表明，在炎症反应清除阶段，TGF-β信号在抑制炎症介质合成中起重要作用。另外，人们发现生长分化因子（GDF）-15，TGF-β超家族的另一成员，通过中和中性粒细胞β2整合素构象激活来限制炎症反应，从而防止过量的被趋化因子激活的白细胞滞留在内皮[9]。GDF-15-/-小鼠在心梗后心脏破裂发生率很高，这与加强的中性粒细胞募集相关。

3 心肌梗死过程中的免疫炎性反应

在梗死的心脏，大量死亡的心肌细胞及基质释放出亚细胞膜成分及内源性报警信号，引起剧烈的炎性反应。而且在缺血灶，显著增加的活性氧突破内源性抗氧化防御系统产生自由基可介导氧应激损伤。在炎症反应启动时心脏固有成纤维细胞可以作为前哨细胞，感知组织缺血和心肌细胞损伤，并产生炎性细胞因子和趋化因子。微血管内皮细胞也可能是炎症蛋白的重要来源；内皮细胞激活和黏附分子的表达，如选择素和细胞间黏附分子（ICAM）1是白细胞的黏附和聚集的关键步骤。另外，位于心脏血管周围的肥大细胞含有大量的预先合成的促炎介质［如组胺和肿瘤坏死因子（TNF）-α］，并能合成参与炎性反应的细胞因子和生长因子[10]。

心梗后免疫反应的清除是一个复杂的过程，多种细胞及介质参与其中，这些细胞包括中性粒细胞、单核细胞、内皮细胞和周细胞。清除受损组织中凋亡细胞是调节炎症最重要的细胞机制，其中中性粒细胞通过释放炎性因子在清除凋亡细胞中起重要作用。抑制性单核细胞亚群可以产生并分泌抑制性介质，如IL-10和TGF-β是理想的炎症负调节因子。在心梗后，巨噬细胞通过分泌抑制炎症的介质来发挥抑制炎症作用，并通过对炎性白细胞的清除来发挥前消退作用。调节性T细胞（Tregs）可能调节巨噬细胞表型并通过分泌可溶性介质如IL-10和TGF-β，或通过接触依赖性通路来抑制心肌梗死后炎症[11]。周皮细胞层可抑制肉芽组织形成，促进炎症的清除和瘢痕的形成。此外，细胞外基质成分的改变也参与炎症信号抑制。

4 免疫炎性反应与心肌重构

在过去的几十年里，早期再灌注与介入治疗急性心肌梗死使患者死亡率明显下降，然而心衰患者发病率呈现出相关性增加。心梗后心力衰竭的发展与心脏几何形态、功能、结构上的转变，即心室重构密切相关。心室重构同时涉及到梗死与未梗死的心肌，临床上表现为加重心室扩张和室壁膨隆、心肌肥厚及心功能恶化，并且与不良事件的发生相关[12]。

成人心脏含有4至5百万心肌细胞，几乎不具有再生能力。心梗后大量心肌细胞死亡导致瘢痕形成。心肌结构、基质成分和细胞表型即使发生很微小的变化也会对心室的几何形态、功能产生巨大的影响。炎症反应清除梗死灶中的坏死细胞和基质，同时活化修复性细胞，这可能通过以下几条途径促进心室重构。首先，炎症保护受损皮肤的组织或黏膜表面免受细菌污染，但对于心肌的无菌环境显得过于强烈。其次，促炎介质表达的增加可能通过活化促凋亡途径引起更多心肌细胞的凋亡。第三，炎症反应的延长可能影响胶原沉积并激活基质内糜蛋白酶使基质损失，使所形成的瘢痕缺乏张力，从而导致心室扩张。最后，抑制炎症反应方面的缺陷可能使炎症浸润扩散至非梗死区，使非梗死区纤维化而导致心室舒张功能减退。故需要及时地抑制炎症反应，从而既形成支持性瘢痕又阻止不利心室重构。

5 免疫炎性修复对心室重构的影响

运用抗炎策略来防止心梗后心室重构并不是一个全新的概念。大量动物实验研究已表明，心梗早期白细胞浸润引起广泛心肌细胞的细胞毒性损伤，从而扩大缺血损伤。然而对急性心梗患者使用甲强龙治疗的灾难性影响使人们开始寻求更具选择性的抗炎策略[13]，从而抑制损伤性反应过程而不干扰修复性反应过程。随后人们尝试使用药物来选择性抑制介导白细胞募集的分子。抗整合素法显得特别有前途。有几个独立的研究使用从啮齿动物到灵长类动物的模型，结果表明控制CD11/CD18抗体可明显减小梗死灶。在老鼠模型中，IL-1或MCP-1信号的丢失明显减弱了房室扩张而不减小梗死灶[14]。不幸的是，抗CD18整合素法和补体抑制策略在临床上都得到令人不满意的结果，使人们开始怀疑靶向抗炎策略的有效性。但靶向治疗心梗后炎症反应仍然十分有前景。治疗策略的重点是确保在时间和空间上最好地调整炎性反应来阻止不受控制或延长了的炎性反应。从这个角度看，在一些临床试验中对关键性炎性信号进行早期中断，可能通过阻止坏死细胞和基质碎片的清除导致病态的损伤修复，加重了心室重构和不利结局，从而实际上延长了炎症反应时间。

识别新的治疗靶点需要在两方面加强研究。首先是了解心肌梗死后炎症反应的抑制和清除机制，并研究炎症反应负调节缺陷和心肌重构的直接联系。其次是急性心肌梗死后重构可能受到年龄、性别、遗传素质和合并症等多方面因素的影响，一些人表现为明显的房室扩张并快速发展为收缩功能障碍，另一些患者发展为心肌纤维化和心脏舒张功能障碍。认识抑制心梗后炎症反应的相关停止信号可能是阻止不利心室重构及心衰的关键。需要采用合适的生物标记来找出表现为炎症清除缺陷的心肌梗死后患者，这些人群可能是抑制过度的或延长的炎症的靶向抗炎策略的理想人选。表现为广泛扩张性重构的患者，可能有长期或过强的心肌炎性反应，这可能是由机体对炎症反应负调节的缺陷引起，这些人可能是靶向抗炎疗法的最佳人选。另一些患者心肌过度纤维化和舒张功能不全（如糖尿病），可能出现过于活跃的TGF-β信号。这些患者可能会受益于针对促纤维化的TGF-β/Smad信号通路的治疗策略[15]。

6 结论

总之，由于心梗后炎症扩散引起基质降解和细胞凋亡可引起室壁膨隆及进行性心功能衰竭；同时，炎症反应也可以使心肌明显纤维化，导致患者心脏舒张功能障碍。因此靶向治疗心梗后免疫炎性反应需要实施个体化的靶向抗炎疗法，从而达到既形成支持性瘢痕又阻止不利心室重构的目的。了解免疫炎性因子参与急性心肌梗死的发展过程，了解心肌梗死后炎症反应的抑制和清除机制，并研究炎症反应负调节缺陷和心肌重构的直接联系，采用生物标记法对具体的患者采用个体化靶向抗炎治疗方案[16]，从而使靶向治疗心梗后免疫炎症反应可以改善心梗患者心室重构，是一项有前景的治疗方法。

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弥合裂痕，应对挑战——第二十六届长城国际心脏病学会议开幕

“以心血管疾病为首的慢病危机正在全球蔓延，我国的心血管疾病发病人数不断增加并呈现年轻化趋势，心血管疾病的防控面临严峻挑战。预防和治疗、疾病预防控制和医院医疗两大体系的裂痕日益加深，公共卫生和预防医学领域大量研究成果和技术等并未临床上获得广泛推广，未发挥出应有的作用。为此，本届大会以‘弥合裂痕，应对挑战’为主题，联合国内外知名学术组织和和广大医务人员，共同努力，弥合公共卫生、预防医学和临床医学的裂痕，应对挑战，未来10年完成世界卫生组织将慢病所致过早死亡降低25%的防控任务。”这是长城会创始人胡大一教授2015年10月30日在第26届长城会上的主旨概况。

据报道，出席新闻发布会嘉宾有长城会创始人胡大一教授、第二十六届长城会主席马长生教授、ACC主席Kim A. Williams、ESC前任主席Michel Komajda、AHA前任主席Sidney C.Smith、美国心脏病学会院士、美国心脏病学院院士、欧洲心脏学会院士Mariell Jessup，新闻发布会由刘梅林教授主持。

据第26届长城会大会主席马长生教授介绍本届大会设有13个会议领域，550多个会节，有来自全球40多个国家和地区近30个国内外知名学术组织的专家学者参加。来自国际顶级心脏专业学术组织通过19个联合论坛，带来ACC、AHA、ESC 2015等最新心血管病预防、糖尿病合并冠心病、感染性心内膜炎、NSTMI、心脏性猝死指南，展现各种诊疗新技术，以及动脉硬化、烟草控制、高血压预防，卒中预防等等国际最新进展。当前热门的心脏康复将从概念、技术、进展配合国内外的交流和实例操演等，系统且规范地学习最新知识。心血管相关的内分泌、呼吸、影像、风湿免疫、骨科、脑血管病、妇产科学、全科医学、健康体检等展开全面的交流，为心内科医师答疑解惑。传统的基础研究、心血管病预防、冠脉疾病、心律失常、结构性心脏病、心力衰竭、急诊危重症、影像与诊断、交叉学科等通过18种会议类型精彩呈现最高水平的国内外研究、技术和学术进展。

据ACC主席Kim A.Williams教授介绍，美国心脏病学学院在2015年长城国际心血管病学大会上有四个联合会议。第一次会议重点为电生理。FACC会员kousik Krishnan博士将介绍“左心耳封闭装置-关上中风之门”FACC会员Anne B.Curtis博士，FACC将介绍“预防心房颤动卒中的新治疗方法”。FACC会员ACC主席Kim Williams博士将于中国的专家共同主持此次会议。“心血管疾病预防”会议将在电生理会议后召开。这个会议信息将由FACC会员Anthony DeMaria博士主持；FACC会员Vera Bittner博士解说盐与高血压；FACC会员Cathleen Noel Bairey Merz解读新的JNC-8指南。ACC和GWICC将举办“介入治疗”联席会议。Aaron Kugelmass将为开幕式就“导管室设计与管理”进行演讲。另外，FACC会员John Rumsfeld博士介绍“PCI和TAVR登记注册：新技术质量性能评估”。会议将由FACC会员Douglas Weaver博士与中国的介入专家主持Nanette Wenger将作为“在减少心血管死亡率近年来老年人”会议的共同会议主持对急性冠脉综合征进行探讨。FACC会员Anne Curtis博士将针对心房颤动进行探讨。 （待续）

The research progress of the relationship between immune inflamm atory injury and acutemyocardial infarction

急性心肌梗死； 免疫炎性损伤； 心肌重构

Acutemyocardial infarction； Immune inflammatory injury； Myocardial remodeling

安徽省高等学校省级自然科学研究项目（项目编号：KJ20112393）

241001 安徽省芜湖市，皖南医学院附属弋矶山医院老年医学内科

陈月云，E-mail:chenyueyun@sohu.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．12．002

R542.2+2

A

1672-5301（2015）12-1062-04

2015-07-27）