二甲双胍对局部中晚期胰腺癌同步放化疗效果的影响

王　黎　朱　虹　李丹明

二甲双胍对局部中晚期胰腺癌同步放化疗效果的影响

王黎朱虹李丹明★

目的 回顾性分析二甲双胍对胰腺癌同步放化疗效果的影响。方法 行同步放化疗中晚期胰腺癌患者40例分为无糖尿病组﹑糖尿病二甲双胍组和糖尿病未用二甲双胍组，分析所有患者临床资料及随访结果，探讨二甲双胍对胰腺癌同步放化疗临床疗效的影响。结果 无糖尿病组﹑糖尿病未用二甲双胍组及糖尿病二甲双胍组的局部复发时间（LRR）分别为7.8﹑5.3个月和10.6个月；远处转移时间（DM）分别为10.1﹑12.6和11.3个月；无进展生存时间（PFS）分别为5.3﹑4.1和7.2个月；总生存时间（OS）分别为8.9﹑9.2和11.4个月，三组患者的四项指标之间差异均无统计学意义（P＞0.05），服用二甲双胍组比未服用二甲双胍组有提高胰腺癌同步放化疗LRR和PFS的趋势，而对胰腺癌的远处转移率及总生存率无影响。结论 二甲双胍可能对行局部放疗的胰腺癌患者有提高局部控制率的作用，而与同步的化疗药物无关，仍需进一步增大样本量和延长随访时间，并进行分层分析。

胰腺癌 二甲双胍 糖尿病

胰腺癌起病隐匿、进展迅速，仅20%的患者发现时有手术机会，术后复发率和转移率较高。二甲双胍是临床常用降糖药物，研究表明［1］二甲双胍具有潜在增强肿瘤对放疗敏感性，抑制肿瘤增殖的作用。本文回顾性分析同期放化疗胰腺癌患者40例，服用二甲双胍组和未服用二甲双胍组的总生存率（OS）、无病生存期（PFS）、远处转移率（DM） 和局部复发时间（LRR），以明确二甲双胍对胰腺癌患者同步放化疗的影响。

1　临床资料

1.1一般资料 2009年1到2014年6月江苏省人民医院放射治疗科和建邺医院内科收治的胰腺癌患者，40例。其中男29例，女11例；发病年龄39～67岁，中位值54.5岁。所有患者均经细胞学或病理学检查证实为导管腺癌，KPS≥70分。40例患者分为三组，分别为无糖尿病组、糖尿病二甲双胍组和糖尿病未用二甲双胍组。三组患者一般资料比较，差异无统计学意义。

1.2方法 （1）放疗计划：靶区勾画及剂量限制：所有患者均仰卧位，体膜固定，CT模拟定位机下行增强CT扫描，5 mm层厚。危及器官包括双侧肾脏、肝脏、小肠、脊髓和胃。根据相关文献［2］勾画GTV、CTV和PTV，处方剂量为50.4 Gy/28次，1.8Gy/次，GTV处方剂量为54 Gy/28次，1.92 Gy/次。正常组织限制剂量［3］：肝脏：V30Gy＜50%，V45 Gy＜25%，小肠V45 Gy＜50%，脊髓Dmax＜45Gy，肾脏V20 Gy＜50%，V25＜Gy25%。靶区剂量＞95%的处方剂量覆盖整个PTV，PTV最大的剂量不超过处方剂量的107%［4］。（2）容积旋转调强（VMAT）计划：根据以前报道［5］，所有患者采用VMAT，VMAT计划由两弧组成，每弧360°旋转，分别沿顺时针及逆时针方向旋转。

1.3通过门诊和电话方式进行随访 末次随访时间为2014年12月30日，OS定义为疾病确诊至患者死亡或随访截止日期的时间间隔，中位随访时间为9.8个月。计算所有患者及各组总生存率LRR，DM，PFS和OS。

1.4统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。计数资料用卡方检验，计量资料用Kruskal-Wallis H检验，OS、PFS、DM和LRR的比较采用Kaplan-Meier的log-rank检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

无糖尿病组、糖尿病未用二甲双胍组及糖尿病二甲双胍组的LRR分别为7.8、5.3和10.6个月；DM分别为10.1、12.6和11.3个月；PFS分别为5.3、4.1和7.2个月；OS分别为8.9、9.2和11.4个月，三组患者的四项指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3　讨论

二甲双胍是临床常用降糖药物，国内外多种肿瘤细胞实验均已发现二甲双胍对于肺癌，前列腺癌细胞株纤维肉瘤，乳腺癌，肝癌细胞、膀胱癌、胰腺癌、甲状腺癌未分化癌，头颈部鳞癌细胞株多种类型肿瘤细胞有抑制作用，还具有增强肿瘤对化疗药物的敏感性、逆转化疗药物耐药、提高化疗效果及增强放疗敏感性等作用［1］，其作用的机制可能抑制放射损伤修复，调节细胞周期分布，调节活性氧簇（ROS），抑制肿瘤血管新生，促进细胞凋亡或者其他凋亡途径。

相比大多数放疗增敏剂及分子靶向药物，二甲双胍安全、价廉、不良反应较少，对人体正常细胞无作用，因此患者对其耐受性好，这些特性使其有可能成为放射增敏剂而应用于临床。Skinner等［6］研究结果显示，服用二甲双胍组较未服用二甲双胍组局部复发率明显降低，5年总体生存率明显改善。Storozhuk等［7］回顾性分析显示，285例术后行同期放化疗食管腺癌患者，服用二甲双胍组较未服用二甲双胍组明显提高病理完全缓解率和明显降低放疗局部治疗失败率，表明二甲双胍可提高食管癌放化疗疗效。以上两项临床回顾性分析结果均提示二甲双胍联合放疗可提高放疗疗效、病理完全缓解率、5年生存率，减少局部复发率。Nkontchou等［8］研究认为：二甲双胍组与未用二甲双胍组肝癌5年发病率分别为9.5%和31.2%，肝脏相关死亡及肝移植5年发生率分别为5.9%和17.4%（P＜0.05），多变量分析显示：二甲双胍治疗与肝癌发病率和肝癌相关死亡及肝移植发生率减少独立相关。唐曦平等［9］认为二甲双胍能显著抑制人胰腺癌细胞株PANC-1的增殖和侵袭，主要与其阻滞细胞周期以及影响相关基因表达有关，而对PANC-1细胞的凋亡无明显诱导作用。Sadeghi等［10］认为：2年生存率二甲双胍组为30.1%，非二甲双胍组为15.4%（P＜0.01），中位生存时间二甲双胍组15个月，非二甲双胍组为11.1个月（P＜0.01）。在单变量模型中，使用二甲双胍的死亡风险降低32%。作者认为应用二甲双胍可改善糖尿病合并胰腺癌患者的预后。

本资料结果与上述研究不一致。三组LRR、DM、PFS和OS的结果显示，未发现二甲双胍对胰腺癌患者的上述指标产生明显的影响，特别是DM和OS。糖尿病二甲双胍组的LRR和PFS有高于前面两组的趋势，而对总生存率和远处转移率无影响，作者推测二甲双胍可能对行局部治疗手段放疗的胰腺癌患者有提高局部控制率的作用，而这一作用与同步的化疗药物无关，仍需进一步增大样本量和延长随访时间，并进行分层分析。

1 李海文，徐祖敏，余忠华.二甲双胍在肿瘤放射增敏治疗中研究进展.中华实用诊断与治疗杂志，2014，28（4）：315～317.

2 Landry JC，Yang GY，Ting JY，et al.Treatment of pancreatic cancer tumors with intensity-modulated radiation therapy（IMRT） using the volume at risk approach（Vara）：Employing dose-volume histogram （DVH） and normal tissue complication probability （NTCP）to evaluate small bowel toxicity.Med Dosim，2002，27（2）：121～129.

3 Brown MW，Ning H，Arera B， et al.A dosimetric analysis of dose escalation using two intensity-modulated radiation therapy techniques in locally advanced pancreatic carcinoma.Int J Radial Oncol Biol Phys，2006，65（1）：274～283.

4 Ali AN，Dhabaan AH，Jarrio CS，et al.Dosimetric comparison ofvolumetric modulated arc therapy and intensity modulated radiation therapy for pancreatic malignancies.Med Dosim，2012，37（3）：271～275.

5 Fogliata A，Yartsev S，Nieolini G， et al.On the performances of Intensity Modulated Protons，RapidArc and Helical Tomotherapy for selected paediatric cases.Radiol Oncol，2009，4：2.

6 Skinner HD，Sandulaehe VC，Ow TJ，et al.TP53 disruptive mutations lcad to head and neck cancer treatment failure through inhibition of radiation-induced senescence.Clin Cancer Res，2012，18（1）：290～300.

7 Storozhuk Y，Hopmans SN，Sanli T，et al.Metformin inhibits growth and enhances radiation response of non-small cell lung cancer（NSCLC） through ATM and AMPK.Br J Cancer，2013，108（101）：2021～2032.

8 Nkontchou G， Cosson E， Aout M， et al. Impact of metformin on the prognosis of cirrhosis induced by viral hepatitis C in diabetic patients.J Clin Endocrinol Metab， 2011，96（8）：2601～2608.

9 唐曦平，唐国都，方春芸，等.二甲双胍对人胰腺癌细胞株PANC-1生长侵袭影响及其机制的探讨.中华肿瘤防治杂志，2013，20（13）：963～967.

10 Sadeghi N， Abbruzzese JL， Yeung SC，et al.Metformin use is associated with better survival of diabetic patients with pancreatic cancer.Clin Cancer Res，2012，18（10）：2905～2912.

210019 南京市建邺医院内科（王黎 朱虹）210029 南京医科大学第一附属医院放射治疗科（李丹明）