胶体在婴幼儿体外循环转流中的应用进展

DOI：10.13498／j.cnki.chin.j.ecc.2015.03.15

基金项目：北京市科技计划首都临床特色应用研究（Z131107002213172）

作者单位：100037，北京，北京协和医学院，中国医学科学院，阜外心血管病医院体外循环科

通讯作者：刘晋萍，Email：jinpingfw@Hotmail.com

液体平衡始终是先天性心脏病体外循环（car⁃diopulmonarybypass，CPB）管理的关键问题，低血容量或者液体超负荷与术后并发症及死亡率密切相关 ［1］，而CPB管路预充及转中液体输注则对此产生巨大影响。随着小儿CPB管路的迷你化与合理用血策略的发展，近年来人工胶体逐渐替代血制品用于婴幼儿CPB，发挥其重要作用。因此，在临床实践中，研究并合理应用人工胶体非常重要，本文从化学结构、代谢动力学、药效动力学、对人体影响等方面，对天然和人工胶体的特性以及在婴幼儿CPB中的应用进展做一综述。

1　胶体在CPB中应用的必要性

以往婴幼儿CPB常规采用悬浮红细胞及新鲜冰冻血浆进行管路预充。长期以来，输注血制品引起输血相关性肺损伤 ［2］、传播病毒风险增加、术后感染 ［3］等并发症及住院时间延长 ［4］等一系列问题得到广泛关注，随着近年来血源日趋紧张，寻找安全有效的代用品这一问题日益突出。单纯采用晶体液管路预充技术可引起急性血液稀释，减轻红细胞机械性破坏并补偿术中液体丢失，但由于预充量与婴幼儿血容量的高比例，导致了胶体渗透压急剧降低，引起术后水肿及器官功能不全 ［5］。胶体类应运而生，可作为血浆代用品并良好地维持胶体渗透压，越来越多地用于先天性心脏病手术，目前在婴幼儿CPB中占据了举足轻重的地位。

2　胶体的类别

目前临床常用的胶体可总体分为天然及合成两大类，其中前者以人血白蛋白为代表，后者又分为右旋糖酐、羟乙基淀粉、明胶三类，这些血浆代用品在化学结构、代谢动力学、药效动力学等方面各有其特性。

2.1 人血白蛋白 人血白蛋白是天然的血浆代用品，原料取自人类血浆，经超滤法灭菌以消除其传播疾病的风险，其相对分子质量约69 kDa，小儿CPB中常采用浓度为25%的人血白蛋白用于维持小儿胶体渗透压，其渗透压相当于正常小儿血浆渗透压的5倍，即正常小儿输注10 ml 25%的人血白蛋白可相应地增加30～50 ml血容量。良好的扩容效应以及维持胶体渗透压效应使人血白蛋白成为小儿CPB中的常用代用品，但其高昂的价格限制了其在临床的广泛应用 ［6］。

2.2 右旋糖酐 右旋糖酐是蔗糖经肠膜状明串珠菌－1226发酵合成的一种高分子葡萄糖聚合物，聚合葡萄糖分子数目的差异引起相对分子质量的不同，可分为中分子（如右旋糖酐－70，平均相对分子量70 kDa）、低分子（如右旋糖酐－40）、小分子（如右旋糖酐－10）三类。目前临床上常见的为10%右旋糖酐－40和6%右旋糖酐－70。10%右旋糖酐－40可改善微循环，具有渗透性利尿作用，维持时间较短，约3～4 h，而6%右旋糖酐－70无渗透性利尿作用，排泄较慢，扩容效果强，维持时间较长，可达5～6 h。Gombocz ［7］等研究发现输注右旋糖酐－70可以通过减少IL－8、IL－10等炎性因子从而抑制全身炎症反应及缺血再灌注损伤。但由于大剂量输注可明显抑制凝血功能，增加出血风险 ［8］，介导急性肾损伤，引发严重过敏反应等一系列问题，目前建议儿童每日输注量不超过20 ml／kg ［6］，因此，婴幼儿CPB现已较少采用右旋糖酐 ［8］。

2.3 羟乙基淀粉 羟乙基淀粉是天然多糖类经修饰后的产物。天然多糖极易被血液中淀粉酶分解，但C 2、C 3、C 6位置的羟基被羟乙基取代后则成为可溶性缓慢分解的血浆代用品。除相对分子质量、取代程度外还有C 2∶C 6比值决定羟乙基淀粉的代谢特性。按相对分子质量可将其划分为较低（相对分子量＜70 kDa）、中等（相对分子量130～270 kDa）和较高（相对分子量＞450 kDa）三类。按取代程度划分为低取代级（0.4～0.5）和高取代级（0.62～0.7）两种。高相对分子质量和高取代级羟乙基淀粉因半衰期长，扩容效应时间长，也容易引起体内蓄积和凝血障碍等不良反应。而C 2位置的羟乙基基团可以阻止淀粉酶的水解作用，延长半衰期。所以，中等相对分子量、低取代级、高C 2∶C 6比值的羟乙基淀粉万汶（HES 130／0.4／9）和贺斯（HES 200／0.5／5）使得扩容效应持久，同时避免了不良反应，在安全性和有效性方面都具有优越性。Kozek－Langenecker ［9］的研究证实了万汶与以往高相对分子量羟乙基淀粉类以及贺斯相比，在减少围术期失血量及血制品输入量方面的优势。但在2013年Blodt关于羟乙基淀粉临床研究论文造假公布之后 ［10］，羟乙基淀粉类在先天性心脏病手术中的应用也备受争议。

2.4 明胶类 明胶类是牛胶原蛋白经降解所得的多肽类产物，目前我国市场上存在的三类有琥珀酰明胶、聚明胶肽和氧化聚明胶，相对分子质量约为30～35 kDa，低于其它类胶体，因此，在维持血浆胶体渗透压方面效应较弱。体内无蓄积是明胶类不同于其他胶体的另一特征，可快速经肾小球过滤以及被蛋白酶水解，无输注剂量最高限值。此外，由于其可渗透入组织间隙，削弱其扩容效果，因此，临床常需反复输注以维持血容量。Allison ［11］等研究发现佳乐施（琥珀酰明胶）与新生儿CPB后毛细血管渗漏综合征相关，因此，对于新生儿脓毒血症应避免使用。目前，明胶类胶体在婴幼儿CPB的应用中，以琥珀酰明胶最为常见。

3　不同种类胶体的影响

3.1 血浆代用品 白蛋白应用于小儿CPB，与全晶体液预充相比，可以维持小儿液体负平衡 ［12］，从而减轻术后水肿，改善患儿预后 ［1］。Van der Lin⁃den ［13］等研究者针对1 832例先天性心脏病患儿围术期指标进行了倾向匹配分析，相比较人血白蛋白，万汶可以显著维持术中液体负平衡，显著减少围术期血制品用量。赵明霞 ［14］等进行了佳乐施、万汶及新鲜冰冻血浆用于8 kg以上患儿CPB管路预充的临床研究，预充液中佳乐施组、万汶组的胶体渗透压高于血浆组，在转中、转后及术后24 h患儿的血浆胶体渗透压并无明显差异，证实了佳乐施和万汶替代新鲜冰冻血浆用于管路预充的有效性。

3.2 死亡率 在针对早产儿输注佳乐施或新鲜冰冻血浆的多中心对照研究 ［15］中发现佳乐施对两年内死亡率及发病率无显著影响。而包括7项早产儿容量治疗随机对照试验在内的Cochrane系统综述 ［16］发现相较于新鲜冰冻血浆组，佳乐施与小儿坏死性结肠炎有关，对于此类患儿应谨慎使用。在804例脓毒血症成人患者的随机双盲试验中，与乳酸林格液体相比，万汶组90 d死亡率显著升高、肾替代治疗率增加。尽管万汶输注导致成人组死亡率增加引起广泛争议，但Linden ［13］等研究者针对1 832例先天性心脏病患儿的回顾性分析结果则大不相同，针对1 130例患儿围术期万汶使用安全性的欧洲PASS研究 ［17］和心脏术中羟乙基淀粉类使用安全性研究Meta分析 ［18］同样发现，万汶输注不会导致患儿术后死亡率显著增加，其对死亡率的负面作用可能局限于危重症成人患者，这一现象有待进一步研究。

3.3 凝血功能 人血白蛋白可通过抑制血小板聚集和结合抗凝血酶－Ⅲ产生微弱的抗凝作用，血栓弹力图（TEG）证实大量输注白蛋白可导致低凝状态 ［19］。而右旋糖酐不仅抑制凝血功能，剂量依赖性地介导血友病类综合征，而且加强纤溶功能，从而导致出血风险增加，因此，目前在小儿心脏手术中已经很少使用 ［8］。羟乙基淀粉类的相对分子质量不同决定其代谢半衰期长短，其对凝血功能的抑制作用也不同，新一代万汶和贺斯对于凝血功能的抑制作用已大大减弱。Haas等 ［20］针对42例婴幼儿进行白蛋白、佳乐施及万汶输注后的TEG测定结果表明，所有胶体类都导致活化部分促凝血酶原激酶时间（APTT）延长，相较于白蛋白组，佳乐施组导致术后最大振幅强度（MA值，代表最大血凝块硬度）降低幅度更大，但仍在正常范围内，而万汶组则MA值及α角（血凝块形成速率）和纤维蛋白原／纤维蛋白聚合度（血凝块稳定性）均降低，这可能是小儿先天性心脏病应用万汶术后出血量增加的原因。但在Van der Linden ［13］针对先天性心脏病患儿围术期指标的倾向匹配分析中，相较于人血白蛋白预充管路组，万汶组术后出血量出现了显著降低。阜外医院小儿体外循环科采用10～20 ml／kg佳乐施替代新鲜冰冻血浆作预充液的研究 ［21］中，采用TEG检测表明，血浆组纤维蛋白原产生的振幅（MAf）值及术后纤维蛋白原含量（FLEV）较高，但两组间在出血量、围术期血制品及止血药物用量方面无明显差异，表明以往预防性应用新鲜冰冻血浆能够补充纤维蛋白原，但佳乐施在降低术后出血量的效应与之类似，是安全有效的替代品。在赵明霞 ［14］等进行的佳乐施、万汶及新鲜冰冻血浆用于小儿CPB管路预充的临床研究中，三组在术后2 h、6 h、24 h胸液引流量均无显著差异，证实佳乐施和万汶在小儿先天性心脏病术后出血量方面的不良影响较小。在成人CPB下冠状动脉旁路移植术中采用万汶和佳乐施预充对比研究 ［22］结果也与以上研究结果一致，两组间术后胸液引流量并无统计学差异。

3.4 肾脏毒性 以往的羟乙基淀粉类可能引起尿液黏滞度过高从而堵塞肾小管，影响肾脏功能，但新一代低相对分子量低取代级类的万汶和贺斯则可显著降低这种并发症的发生率 ［23］。尽管针对于危重症、脓毒血症复苏的成人患者群体研究表明万汶可导致肾替代治疗并发症及短期死亡率增加 ［24－25］，但在119例先天性心脏病患儿的单中心随机对照试验 ［26］及1 832例患儿回顾性分析 ［13］中，万汶组与人血白蛋白组相比，患儿的术后肾替代治疗发生率并无明显差异，提示万汶的肾脏毒性可能局限于危重症成人患者等特定情况。佳乐施可快速经肾小球滤过的特性决定了其无体内蓄积，可反复输注，Miao等 ［27］对于80例6个月～3岁先天性心脏病患儿采用佳乐施替代新鲜冰冻血浆作预充液的研究纳入了术前及术后的肾功能指标，证实佳乐施组并未导致术后肾功能损害。

3.5 过敏反应 Wills ［28］等针对383例儿童的随机对照试验中发现，接受右旋糖酐－70输注的患儿比接受HES 200／0.5更容易发生严重过敏反应，严重而高几率的过敏反应限制了右旋糖酐在小儿CPB的应用。而佳乐施类自1978年在美国未批准使用，这是由于其原料来自牛胶原蛋白，被认为致敏性较高 ［6］。

3.6 瘙痒症 研究报道了输注羟乙基淀粉可导致迁延难治性的迟发型瘙痒症，最初被认为在高剂量输注时发生，但Bork等 ［29］进行了一项涵盖3 239例患者18项临床研究的Meta分析，发现常规剂量也可引起瘙痒症发生，而心脏术后其发生率约为22%，目前在所有相对分子质量、取代级和C 2∶C 6比值的羟乙基淀粉输注之后，均有过瘙痒症发生的报道，但其发生机制不明。

综上所述，不同种类胶体在化学结构、代谢动力学、药效动力学、对人体影响等方面各具特性，这些综合因素共同决定了其在小儿CPB中的应用。目前来看，佳乐施和万汶在小儿CPB管路预充领域的应用最为广泛，其安全性和有效性也得到多方研究认证，是人工胶体类中良好的血制品代用品。但考虑到不同胶体类的特异性不良反应，临床医师在术前应综合考虑患儿肝肾及凝血功能指标，谨慎选用最适宜的胶体种类及用量，同时关注患儿围术期指标变化，及时处理可能出现的并发症。在小儿CPB临床工作中，只有充分熟悉胶体特性，合理应用胶体替代血制品，严密监测围术期指标，才能保障围术期安全，改善先天性心脏病患儿的预后。