右美托咪定对体外循环手术的器官保护作用

DOI：10.13498／j.cnki.chin.j.ecc.2015.03.16

基金项目：国家自然科学基金（81371510）；

国家自然科学基金（81370011）；

西京医院科学助推计划（XJZT11Z01）

作者单位：710032西安，第四军医大学西京医院麻醉科

通讯作者：董海龙，Email：hldong6@hotmail.com

右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是一种优于可乐定的新型高选择性α 2受体激动剂，具有剂量依赖性镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感等作用，作为麻醉辅助用药已广泛应用于手术和ICU中。近年来多项基础和临床研究观察到其对脑、心脏、肾以及肺等器官具有潜在的保护作用。体外循环（cardiopul⁃monary bypass，CPB）是一个复杂的病理生理过程，是心脏外科手术得以安全进行的基础和保障。但CPB期间机体内环境暴露于氧合器和管道等异物表面，引起补体、单核／巨噬细胞激活，进而引发炎性细胞的大量产生和瀑布样释放，加上心肺转流期间的缺血再灌注，可直接或间接地损害器官功能，甚至导致急性肝、肾、肺等器官的功能衰竭，严重影响愈后。Ji等 ［1］发表在Circulation上的一篇大样本回顾性研究指出，围术期的麻醉管理过程中应用DEX可减轻CPB、手术以及麻醉对身体各器官的打击，减少术后并发症的发生，改善愈后。本综述通过回顾国内外文献，归纳总结DEX对CPB手术的器官保护作用，综述其研究进展，以期为提高麻醉管理效果和改善患者预后发现新思路、新方法。

1　脑保护作用

1.1 脑保护效应 已有研究显示DEX能够降低CPB手术中患者的脑代谢率，降低脑组织损伤 ［2］，发挥其脑保护作用。CPB心脏外科手术的神经系统并发症约有1%～25%的发生率 ［3］，随着外科技术的进步、CPB方法的完善以及麻醉管理水平的提高，心脏外科手术的术后总体并发症发生率呈不断下降的趋势 ［4－8］，但中枢神经系统的损害并没有得到改善，这些损害主要与CPB对脑组织损伤关系密切。在CPB下行心脏手术，非生理性灌注、栓塞等导致脑组织局部缺血缺氧性损伤，引起选择性神经细胞损伤、迟发性神经细胞死亡，从而导致患者发生不同程度脑组织损伤。DEX能够降低CPB术中患者的脑代谢率，保护中枢神经系统 ［9］。

1.2 脑保护机制 DEX脑保护作用的机制可能与减少儿茶酚胺的释放，降低脑代谢率有关 ［10］。Huang等 ［11］指出DEX通过氧化机制增加谷氨酰胺在星形胶质细胞中的代谢，减少兴奋性氨基酸前体的活性，抑制兴奋性氨基酸的释放从而减轻神经毒性反应。另有报道提出DEX作用于神经末梢的钙激活型钾通道，增加钾外流，抑制钙通道的钙离子内流，导致膜超极化，从而抑制了神经纤维的活动及去甲肾上腺素的释放。丁佳等 ［12］认为DEX与α 2受体结合后，可抑制腺苷酸活化酶，调节合成和分解代谢的平衡，阻滞脑皮质神经元的凋亡。Engelhard等 ［13］也在大鼠模型中证实，DEX组Bcl－2和Mdm－2的表达较对照组明显增加，这进一步说明DEX参与调节凋亡蛋白的平衡。Tanabe等 ［14］指出热休克蛋白（HSP）27的磷酸化使大脑对于缺血缺氧耐受，产生脑保护作用。杨坤渹等 ［15］的临床实验证实CPB术中使用DEX，可以降低S－100β蛋白水平和神经元特异性烯醇化酶（NSE）浓度，避免复温过程中的脑氧供需失衡，减轻大脑的缺血性损伤，降低脑代谢率，对由CPB和手术引发的脑损伤有一定的保护作用。

2　心肌保护作用

2.1 抗缺血再灌注损伤作用 CPB下行心内直视手术，由于手术操作造成心肌缺血缺氧，局部代谢产物堆积，易发生心肌缺血再灌注损伤 ［16］，严重者可致不可逆性心肌损伤甚至坏死。在基础研究中发现，DEX抗心肌缺血再灌注损伤作用机制一方面可能与抑制中枢的交感活性，降低心率、降低氧耗、增加氧供相关；另一方面可能于通过缺血预处理机制，激活相关促生存信号通路有关。Okada等 ［17］发现大鼠模型中注射DEX组较对照组显著降低了冠脉血流、减慢了基础心率、维持了内膜血流、减少了梗死面积。Ibacache等 ［18］研究发现无论是在体还是离体大鼠心脏缺血再灌注损伤模型中，应用DEX预处理都具有心肌保护作用。Biccard等 ［19］在一项临床大样本荟萃分析中也证实了DEX可明显增加心排量、降低死亡率和减少心梗以及心肌缺血的发生率。DEX对心肌灌注起间接的促进作用，包括局部代谢调节、血管肌源性反应和血流依赖性扩张，相互配合发挥抗心肌缺血再灌注损伤作用 ［20］。

2.2 抗心律失常作用 使用DEX后儿茶酚胺释放减少，迷走神经兴奋相对增强，可降低CPB、手术及麻醉操作引起的应激反应，并可与咪唑啉受体结合，发挥其抗心律失常作用。相关基础研究结果 ［21］表明DEX能够高选择性地激动位于中枢神经系统及外周的α 2受体，降低交感神经活性。其选择性α 2受体激动作用是其同类药物可乐定的8倍，可控性高、同时避免了激动α 1受体带来的不良反应 ［22］。另有李晓松等 ［23］临床研究表明围术期应用该药能够显著降低麻醉药物总用量，且血流动力学更易于控制。在冠状动脉旁路移植术中应用DEX，可维持血流动力学稳定，减少气管插管、切皮及锯胸骨等引起的血流动力学波动 ［24］，也可减少室上性和室性心动过速等心律失常的发生率 ［25］。Yoshitomi等 ［26］观察发现在离体大鼠心脏冠状动脉内注射DEX能显著减少心肌室性心律失常的发生率，发挥抗心律失常作用。

值得一提的是，Mimuro等 ［27］在离体小鼠心脏缺血再灌注损伤之后应用DEX得出了相反的结论：心肌缺血即刻使用右美托咪啶反而增加了心肌梗死的面积，说明DEX的心肌保护作用存在严格时间窗。麻醉诱导后给予负荷量DEX，随后持续输注维持量至术毕，可维持CPB期间血压稳定，减轻心脏瓣膜置换手术患者早期至术后24 h心肌缺血再灌注损伤 ［28］。可见DEX能剂量依赖性地抑制CPB后心肌肌钙蛋白I（cTnI）和磷酸激酶同工酶（CK－MB）值的增加，心血管不良事件发生率明显降低 ［29］。尽管DEX的心肌保护作用已经公认，但确切机制尚不明确，故还需要进行分子及基因水平机制的研究。

3　肺脏保护作用

DEX能抑制促炎因子的释放，抑制氧化应激反应，从而减轻CPB以及手术创伤所致的全身炎症反应，发挥对肺的保护作用。

CPB后肺部并发症仍是影响术后恢复情况和死亡率的主要因素 ［30］。CPB相关性肺损伤的主要临床表现为通气及换气功能障碍，前者表现为肺顺应性降低和气道阻力升高，后者表现为动脉血氧分压降低和顽固性低氧血症，重者可表现为急性呼吸窘迫综合征甚至急性呼吸衰竭，病死率高达50%～70% ［31－33］。术中持续泵注DEX可使CPB期血压维持稳定并可降低肺血管阻力及肺动脉压 ［34］，促进修复肺损伤。

Sanders等 ［35］的临床研究表明DEX具有优越的抗炎性作用，可以增强巨噬细胞作用、抗细胞凋亡，不影响中性粒细胞的趋化吞噬作用，不影响超氧阴离子的产生，还能够保持手术及全麻后自然杀伤细胞的活性，限制降低内毒素所导致的炎症反应，减少肿瘤坏死因子－α（TNF－α）和白介素（IL）－6的水平。Yang等 ［36］报道DEX可抑制大鼠肺通气性损伤炎性因子的释放。另有研究结果 ［37］显示，DEX组较对照组CPB后TNF－α、IL－1β、IL－6水平显著性降低，提示DEX可抑制CPB下患者的炎症反应。Shi等 ［38］发现DEX在对急性肺损伤大鼠模型的处理中，具有明显的肺组织保护作用。尽管有大量文献研究证实DEX的肺保护作用，但是CPB术后肺损伤的机制十分复杂，DEX减轻CPB术后肺损伤的机制还需要大量的研究和探索。

4　肾脏保护作用

DEX能抑制肾素释放、增加肾小球滤过率以及增加水钠的分泌 ［39］，减轻CPB术引起的肾损伤，增强肾脏的抗损伤能力，发挥保护作用。DEX可通过减轻肾脏交感作用而抑制抗利尿激素分泌和促进心房钠尿肽释放，从而减少利尿药用量、增加尿量和尿钠排泄，促进肾功能的恢复。

Tsutsui等 ［40］报道指出，DEX激动咪唑啉受体后可完全抑制由于肾缺血再灌注引起的肾交感神经兴奋，减少血中的儿茶酚胺水平，从而减轻肾损伤。Ji等 ［41］的临床研究发现，在术前和术后应用DEX可明显减轻CPB引起的急性肾损伤。Si等 ［42］的动物实验表明，DEX的肾保护作用也与其激活Janus激酶／信号转导子和转录激活子（JAK／STAT）信号通路有关。Hsing等 ［43］的动物实验也表明，DEX可以通过减少肿瘤坏死因子－α（TNF－α）和单核细胞趋化蛋白－1，增加骨形态发生蛋白－7的表达，在感染性急性肾损伤时产生保护作用。刘琳琳等 ［44］的研究中发现，CPB期间给予DEX能显著降CPB导致的血肌酐、尿素氮等含氮代谢产物以及N－乙酰基－β－D－葡萄糖苷酶、β2－微球蛋白的水平增加，具有改善肾功能的作用，并且在术后2天同样具有这些作用，说明DEX的肾保护效应具有长效性。各个研究证实DEX能降低CPB围术期急性肾功能衰竭的发生率，改善肾功能，但具体作用机制尚有待于进一步研究。

5　其它器官保护作用

DEX通过减轻CPB术中的缺血再灌注损伤，可抑制肝脏脂质过氧化物生成 ［45］、降低卵巢细胞的不可逆损伤 ［46］、改善脓毒症的低血压和酸中毒 ［47］、抑制胰岛素的分泌 ［48］，同时可更合理的降低CPB期间的高血压，避免了一味加深麻醉和使用血管扩张剂而引起的心肺转流入量过多 ［49］。

6　总结

综上所述，CPB术后普遍存在多器官功能损伤，而许多基础和临床研究表明DEX是比可乐定特异性更强的、更加可控的α 2受体激动剂，不仅具有独特的镇静、镇痛、抗炎、抗应激、抗凋亡作用，而且对脑、心脏、肺和肾等重要脏器也具有保护作用，故可以将DEX用于CPB手术的麻醉管理过程中。但目前针对DEX的用药剂量、用药时间、与麻醉药物的相互作用以及器官保护作用机制等问题，研究者们仍有不同的观点，尚需更多更细致的器官、细胞、分子以及基因水平的研究，甚至需要前瞻性多中心大样本双盲的临床实验去求证，以减少严重不良事件发生率，使其在CPB、外科手术以及麻醉管理中的应用更安全、规范、有效。