艾滋病免疫重建不全治疗进展

莫让辉 (广西省梧州市第三人民医院，广西梧州543001)

0 引言

艾滋病即获得性免疫缺陷综合症(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS).是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起的一种慢性传染病，该病的特征是患者免疫功能逐渐丧失，发生机会性感染以及机会性肿瘤，最终导致死亡.联合抗逆转录病毒治疗(combination antiretroviral therapy，cART)是目前HIV/AIDS的有效治疗方法，虽然约有20%患者的HIV复制被抑制良好，但CD4+T淋巴细胞计数并没有理想恢复，称之为免疫无反应或者免疫重建不全［1-3］.艾滋病免疫重建不全会导致机会性感染发病率以及死亡率的风险增加，尤其是对于儿童［4］，非艾滋病相关疾病发病率也会增加［5］.近年来，随着人们对HIV感染的免疫致病机制研究的深入，各种免疫重建不全干预方法纷纷涌现.本研究就近年来艾滋病免疫重建不全治疗方法做如下综述.

1 艾滋病免疫重建不全的判定

目前艾滋病免疫重建不全判定标准尚未统一.有研究认为，艾滋病患者经过cART一年以上，在HIV复制被抑制良好的情况下(＜50cop/μL)，CD4+T淋巴细胞计数 ＜200个/μL或增长不足基线的20%则称为免疫重建不全［6］.而对cART多少时间才算免疫重建不全目前也缺乏共识［6-8］.美国健康和人类服务部(Department of Health and Human Services，DHHS)2013 年的 AIDS 治疗指南［9］提出，AIDS 患者经过4～7年的cART，如果CD4+T淋巴细胞计数未达到350或者500个/μL，可以判断为免疫重建不全.这是目前比较认同的艾滋病免疫重建不全判定标准.

2 艾滋病免疫重建不全的治疗方法

2.1 细胞因子的应用 细胞因子在对细胞存活和功能的调节中起着至关重要的作用，在HIV感染后，机体内CD4和CD8释放的细胞因子能够有效杀灭HIV病毒，而且对促进自体免疫过程的恢复也有着重要作用.白细胞介素(interleukin，IL)能够传递免疫信息、介导T淋巴细胞活化增殖、激活和调节免疫细胞、机体免疫功能，在临床上应用比较广泛.目前在临床上用于艾滋病免疫功能重建不全的主要是IL-2，因为IL-2是CD4+维持细胞生理功能所需要的重要细胞因子.有研究表明，艾滋病免疫重建不全患者的IL-2明显下降［8］.事实证明IL-2联合cART比单纯cART CD4+有明显增加［10-11］.IL-7是T淋巴细胞生成的重要调节因子，研究表明IL-7在艾滋病抗病毒治疗过程中起重要作用.Leone等［12］的动物实验以及对艾滋病患者I/II期临床试验中［13］，发现CD4+T淋巴细胞数量明显增加.IL-15也是T淋巴细胞增殖以及活化的重要调节因子，Picker等［14］动物实验研究发现IL-15与cART联合治疗艾滋病免疫重建不全的猴子，CD4+以及CD8+T淋巴细胞均获得一定数量的增长.但是，Mueller等［15］的研究结果显示只提高CD8+T淋巴细胞，而CD4+T淋巴细胞没有明显变化.因此，估计IL-15联合cART治疗艾滋病免疫重建不全的作用有限.角质细胞生长因子(Keratinocyte Growth Factor，KGF)能引起胸腺上皮细胞的增殖和活化.理论上，KGF联合cART可以提高艾滋病免疫重建不全患者的CD4+T淋巴细胞.Jacobson等［16］采用随机、双盲，Paliferminc联合 cART、安慰剂联合cART的方法治疗艾滋病免疫重建不全患者对照的研究结果显示，在研究剂量范围内，患者的胸腺大小、幼稚T淋巴细胞的增加与安慰剂相比，没有显著变化，结果不尽人意.

2.2 生长激素的应用 Smith等［17］研究证实，与单纯应用cART相比，重组人生长激素可以增加免疫重建不全艾滋病患者CD4+T淋巴细胞计数，机理与胸腺的增大有关.重组人生长激素的应用剂量为0.7～3 mg/d.但是，如腕管综合征、关节疼痛等不良反应影响其临床作用.作为替代，副作用较少的生长激素释放因子作为治疗艾滋病免疫重建不全的辅助方法似乎更有前景［18］.

2.3 免疫调节剂的应用 免疫激活是人体被病原体感染后出现的一个有益的正常反应，然而在艾滋病患者中，免疫激活却伴随艾滋病感染着整个病程，而且CD4+T淋巴细胞的减少与艾滋病病毒感染后的免疫激活有关［19-20］.针对这个原因，采用免疫调节干预不失为一个理想选择.Piconi等［21］研究报道采用羟氯喹(400 mg/d)对20例经过一年cART后艾滋病免疫重建不全的患者进行治疗，疗程6个月，发现羟氯喹诱导的免疫调节能够有效降低脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)/Toll 样受体(toll-like receport，TLR)LPS/TLR介导的免疫激活，增加CD4+T淋巴细胞数量却没有明显的统计学意义，延长疗程是否有效还有待进一步研究.孙蒙清［22］采用雷公藤联合cART治疗艾滋病免疫重建不全的艾滋病患者取得了初步的效果.发现用雷公藤治疗的患者T淋巴细胞亚群激活水平下降，以CD38+的T淋巴细胞亚群激活水平下降为主.随着免疫激活水平的降低，CD4+T淋巴细胞也随着升高.CD4+T淋巴细胞增长初期以记忆细胞为主，随着时间延长，则以幼稚淋巴细胞为主.但是观察的病例较少，需要大规模的临床试验进一步证实.

2.4 优化抗反转录病毒治疗方案 有研究［23-24］将cART中非核苷类反转录酶抑制剂改为蛋白酶抑制剂(Protease inhibitor，PI)对艾滋病免疫重建不全患者进行治疗，换药1年后，CD4+T淋巴细胞计数较基线和免疫重建不良时均有明显升高.说明PI不但可以抑制病毒复制，还可以改善免疫功能.Nakanjako等［20］用体外治疗研究发现，未经PI治疗的艾滋病患者外周血淋巴细胞(PBL)相继凋亡，而PI治疗后，CD4+和CD8+淋巴细胞的凋亡迅速减少.相反，PI治疗HIV阴性的患者不改变PBL的凋亡.因此，考虑PI治疗CD4+和CD8+淋巴细胞的凋亡减少可能与PI具有阻断HIV的gp120诱导的CD4+T淋巴细胞凋亡有关.但这些研究病例较少，期待更多的数据来证实.

2.5 中医中药联合cART治疗 中医药在医学上有独特的理论体系，主要是以整体观念、辨证论治为特征.自从艾滋病传入中国以后，广大中医工作者对艾滋病的治疗进行了有益的探索.根据对艾滋病病因病机的认识，筛选出了一些对艾滋病免疫重建不全有效的干预方法.

2.5.1 中药免疫2号方联合cART治疗 中医从整体调节角度入手，对人体的免疫功能调节具有独特的作用.中药免疫2号方根据这个理论以及艾滋病患者辩证特点组方，对艾滋病免疫重建不全的治疗取得了一定的疗效.刘震等［25］采用随机、双盲、安慰剂对照等原则，对264例免疫重建不全的患者进行分组研究.治疗6个月后，治疗组的CD4+T淋巴细胞增加的幅度明显高于对照组(P＜0.05)，症状体征的改善积分也明显优于对照组［26］.机制可能与中药免疫2号方能促进T淋巴细胞部分受体基因重排、丰富受体库，减少T细胞凋亡有关［27］.

2.5.2 益气补肾方联合cART治疗 中医认为“正气存内，邪不可干”，赵霞等［28］认为艾滋病免疫重建不全患者之本为肾中精气不足、肺脾气虚，之标为气虚生湿化瘀.因此拟方益气补肾方，主要由黄芪、鹿角胶、党参、茯苓、白术、黑蚂蚁、绞股蓝、甘草等组成.入组20例艾滋病免疫重建不全患者继续cART，辅助益气补肾方，采用煎液服用方式治疗，结果显示60%的患者能够明显提高CD4+T淋巴细胞计数，改善患者的临床症状和体征，差异有统计学意义(P＜0.05).综上所述，益气补肾方中药能明显提高大部分艾滋病免疫重建不全患者的CD4+T淋巴细胞计数，改善患者的生活质量.

3 结语

本研究对艾滋病患者经过cART治疗后免疫重建不全的概念、判定、可能的机制以及目前常用的干预进行了综述.综合文献资料显示，目前常用的艾滋病免疫重建不全治疗方法有细胞因子、免疫调节剂、中西医结合治疗、抗病毒治疗方案的调整等.细胞因子等尚处于动物实验或者临床实验阶段，其余的治疗干预方法有一定的疗效，但是结果尚不尽人意，尚需大规模的临床研究进一步证实.由于艾滋病免疫重建不全的机制尚未完全明了，因此，目前未找到有明显疗效的干预办法.随着艾滋病免疫重建不全机制研究的深入，相信会有更好的治疗方法出现.

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