间质性肺炎患者的药学监护要点

黄惠明

（龙州县人民医院药剂科，广西 崇左 532400）

间质性肺炎患者的药学监护要点

黄惠明

（龙州县人民医院药剂科，广西 崇左 532400）

间质性肺炎主要治疗药物包括糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺等免疫抑制药，根据患者的病理生理情况，采取抗氧化、抗凝等对症支持治疗，抗肺纤维化等并发症治疗。通过实例，从药物特点、用法用量、不良反应、相互作用、用药注意事项等方面探讨间质性肺炎患者的药学监护要点，为临床提供合理用药方案，保证临床安全、有效用药。

间质性肺炎；肺纤维化；合理用药；药学监护

间质性肺病（Interstitial lung Disease，简称ILD）是以弥漫性肺实质、肺泡炎和间质纤维化为病理基本改变，以活动性呼吸困难、X线胸片示弥漫阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的不同类疾病群构成的临床病理实体的总称[1]。ILD通常不是恶性的，也不是由已知的感染性致病源所引起的。继发感染时可有黏液浓痰，伴明显消瘦、乏力、厌食、四肢关节痛等全身症状，急性期可伴有发热。

本文通过实例，从药物特点、用法用量、不良反应、相互作用、用药注意事项等方面探讨对间质性肺炎患者的药学监护。

1 主要治疗药物的监护

1.1 糖皮质激素

肾上腺皮质激素可调节炎症和免疫过程，降低免疫复合物含量，抑制肺泡内巨噬细胞的增殖和T淋巴细胞因子功能，在肺泡炎和细胞渗出阶段应用，可使部分患者的肺部X线阴影吸收好转，临床症状有显著改善，肺功能进步。常用的有泼尼松和甲泼尼龙。由于泼尼松进入体内后需经肝酶11β-羟化类固醇脱氢酶转化为泼尼松龙后才发挥药理活性，当肝功能严重损伤患者需应用糖皮质激素时，为保证疗效不宜选用泼尼松[2]。

根据中华医学会呼吸病学分会，特发性肺（间质）纤维化诊断和治疗指南（草案）（以下称指南2002）[3]，糖皮质激素的使用原则为：间质性肺炎每日 0.5～ 1 mg/kg（理想体质量，以下同）口服，维持4～8周，待病情稳定，X线阴影不再吸收，减量为每日 0.25 mg/kg，口服 8周，继之减量至每日 0.125 mg/kg或 0.25 mg/kg隔日口服 1次。如减量过程中病情复发加重，重新加大剂量仍然能有效地控制病情。病情进展凶险或急性发病者可采用糖皮质激素冲击疗法治疗，如甲泼尼龙300～ 800 mg/d，口服持续3～ 5天，病情稳定后继续口服同剂量甲泼尼龙，或泼尼松1 mg/kg，维持4周后逐渐减量。因考虑到停药后病情尚有复发的可能，激素减量不宜过快，疗程不宜过短[4]。根据Jegal等[5]报道，维持剂量泼尼松龙剂量为 10～15 mg/d，治疗周期不少于1年，最后非特异型间质性肺炎患者5年生存率为76.2%。

监护案例：患者，女，30岁，因“发热、干咳、进行性呼吸困难3天”入院。既往体健。3天前无明显诱因出现低热、干咳，伴乏力、胸闷，迅速出现呼吸困难，且进行性加重。入院查体：体温正常，血常规正常，C反应蛋白（CRP）：25 mg/L，类风湿因子正常。ENA多肽抗体谱、抗核抗体谱及抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）均阴性。在无创呼吸机辅助通气下，经抗感染、呼吸道解痉等治疗10天后病情进行性恶化，呼吸窘迫加重，口唇紫绀，动脉氧分压数值为55.7 mmHg；肺活量为2.2 L，血氧饱和度下降至78%，改机械通气，血氧饱和度只能维持于84%～92%。经皮盲穿肺活检术诊断为：急性间质性肺炎。考虑患者病情重，根据指南2002[3]及牛津临床呼吸病手册间质性肺炎治疗原则[6]，在治疗上采用甲泼尼龙 160 mg，ivdrip，q12h静脉冲击治疗。经用药5天后呼吸困难明显缓解，呼吸机呼气末正压、吸入氧浓度逐渐下调，血氧饱和度维持在97%～ 98%，动脉氧分压数值为75.3 mmHg；肺活量为4.4 L，复查胸片提示双肺渗出性病变较前明显吸收。用药第12天，患者咳嗽咳痰减轻，无呼吸困难及发热，可脱离呼吸机并拔除气管插管，停止静脉激素给药，改为泼尼松50mg/d口服序贯性治疗，继续维持口服激素治疗4周后，按激素逐渐减量原则下调剂量至25 mg/d口服，以后每周下调5 mg直至维持量10 mg，下调过程中未发生患者病情反复及感染、并发症等恶化情况，患者动脉氧分压数值维持在80.6 mmHg以上；肺活量维持在5.1 L以上，偶有咳嗽，无呼吸困难，肺部CT示双肺渗出性病变明显减少，肺功能明显改善，可予出院并服用强的松10 mg/d，口服，维持治疗1年。

患者教育：临床药师告知患者出院后按医嘱服用强的松10 mg/d，不可突然停药，治疗周期内根据情况评估减量。要注意保暖，预防呼吸道感染。该药物应在每天早晨8时服药，同时长期服用会出现一些不良反应，如消化道溃疡、骨质疏松等[7]。嘱患者出院后定期复查及监护血钙等情况。1个月后药师随访，患者无呼吸困难，无咳嗽、发热，复查胸部CT提示双肺间质性改变较前明显减少。以后每3个月随访，患者无呼吸困难，肺活量、动脉血氧含量均在正常范围，复查胸片肺部无明显炎症性病变。

1.2 免疫抑制剂

对糖皮质激素依赖或抵抗、或糖皮质激素有反指征患者可考虑在糖皮质激素基础上加用或单用免疫抑制剂治疗，但要密切注意不良反应。

1.2.1 硫唑嘌呤硫唑嘌呤是6-巯基嘌呤的咪唑衍生物，具有免疫抑制作用的抗代谢剂。可产生烷基化作用阻断SH组群，抑制核酸的生物合成，防止细胞的增生，并可引起DNA的损害。该药可作为间质性肺炎首选药物，副作用小，根据指南2002及相关文献报道[8]，硫唑嘌呤推荐剂量为 1.5～3 mg/kg，开始剂量为25～ 50 mg/d，之后每7～14天增加25～ 50 mg，不超过150 mg/d，每日1次口服。

监护案例：患者，男，54岁，体质量62 kg，既往长期大量吸烟史。系咳嗽咳痰3月，加重半月入院。以“肺炎”收住入院，入院查体：体温：37.5℃，血压：125/80 mmHg，血氧饱和度：94%（未吸氧），双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，白细胞计数16×109/L↑，中性粒细胞百分比98%↑，血红蛋白量133 g/L，血小板计数162×109/L。胸部CT示：双上肺斑片状磨玻璃影，予抗感染治疗。入院第20天，患者经抗感染治疗后反复发热，体温高达39℃，咳少量黄浓痰，白细胞计数12×109/L，中性粒细胞百分比88%，痰涂片未找到抗酸杆菌，痰培养阴性，期间使用头孢哌酮-舒巴坦、美罗培南、氟康唑等抗感染治疗，疗效不佳。入院第25天，经肺穿刺病理提示肺组织纤维化，诊断为间质性肺炎（隐源性机化性肺炎），动脉氧分压数值为60.7 mmHg；肺活量为3.3 L。综合患者病情考虑，根据2011年美国胸科协会、欧洲呼吸协会等联合制定的第一部以循证为基础的特发性肺纤维（IPF）诊断和治疗指南（简称指南 2011）[9]及牛津临床呼吸病手册IPF的处理[7]，治疗上给予口服硫唑嘌呤100 mg/d、泼尼松50 mg/d联合抗氧化剂N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）1.8 g/d口服，以抑制肺纤维化及炎症病变进程，同时静脉滴注美罗培南1.0 g，q8h进行抗感染治疗，用药第6天，患者咳嗽咳痰减轻，无发热，复查胸部CT提示双肺间质性改变较前明显减少，白细胞计数 11.1× 109/L↑，中性粒细胞百分比 78%↑，动脉氧分压数值为70.9 mmHg；肺活量为4.3 L。用药第12天，患者动脉氧分压数值为76.9 mmHg；肺活量为4.7 L，查白细胞计数2.4×109/L↓，中性粒细胞计数1.5×109/L↓，血小板计数102×109/L，有骨髓抑制及消化道出血风险。药师认为是硫唑嘌呤引起骨髓抑制，建议停用，另静脉注射重组人粒细胞集落刺激因子注射液150μg/d刺激骨髓造血。医师采纳建议，用药第17天患者中性粒细胞计数回升至3×109/L以上，血常规恢复正常，停用刺激因子。患者无咳嗽咳痰，无发热，动脉氧分压数值为80.9 mmHg；肺活量为5.2 L，胸片示肺部炎症吸收较好，肺功能状态得到改善。

患者教育：硫唑嘌呤的不良反应以血液系统损害最为多见，其次为肝功能损害、感染、胃肠道反应、肺毒性等不良反应[10]，告知患者用药的注意事项，使用期间应注意有无出血及消化道反应，每周需进行全血细胞计数及肝功能检查，以检测骨髓抑制现象及肝功能损害。出院后继续口服泼尼松50 mg/d，共 4周，中间不可自行停用，定期来医院复诊，根据病情逐渐减量。

1.2.2 环磷酰胺环磷酰胺是临床应用最多的烷化剂，本身无活性，进入体内主要在肝微粒体中经过羟化产生具有烷化作用的代谢产物磷酸酰胺氮芥而发挥药理作用。根据指南2002[3]及指南2011[9]，环磷酰胺按每天2 mg/kg给药。开始剂量可为每日25～50 mg口服，每7～ 14天增加25 mg，不超过150 mg/d，局部应用或腔内注射无效。因其效果不及硫唑嘌呤，且副作用、骨髓抑制等比硫唑嘌呤大，目前我院不考虑使用。环磷酰胺可用于无感染灶、白细胞计数正常且无严重肝功能损害的患者，用药过程中需定期监测血常规、尿常规、肝功能，用药当天嘱患者多饮水，加快环磷酰胺代谢产物的排泄，以免导致出血性膀胱炎[11]。

2 对症支持治疗药物的监护

2.1 抗氧化剂

NAC是抗氧化物谷胱甘肽的前体物质，大剂量NAC可以提高肺谷胱甘肽水平从而提高抗氧化力。目前认为NAC可作为肺纤维化的辅助治疗手段，减慢肺功能恶化进展，根据指南2002[3]及指南2011[9]，推荐NAC大剂量1.8 g/d口服，一般不单独使用，临床常联合激素、细胞毒性药物抑制间质性肺炎进展。相关文献表明[12]，较大剂量糖皮质激素（≥80 mg/d）联合NAC，治疗特发性肺纤维化更能改善、缓解总体症状，且在短期内未表现出明显副作用。

2.2 抗凝治疗药物

常用的药物有低分子肝素和华法林。根据相关文献[9]，肝素等抗凝药和糖皮质激素联合应用与单用糖皮质激素相比，间质性肺炎患者的生存率明显提高。根据指南2011[9]及IPF患者抗凝疗效观察相关文献[13]，低分子量肝素剂量单位以抗Xa因子活性单位计算，华法林推荐3～ 4 mg/d，两者使用时应将国际标准化比值（INR）控制在2～ 3之间，用药期间应监护患者有无出血情况。低分子量肝素引起出血可用鱼精蛋白拮抗，华法林可用维生素K拮抗。

3 并发症治疗药物的监护

3.1 抗纤维化药物

肺纤维化是间质性肺炎慢性损伤引起的肺部病变，传统的药物治疗主要是糖皮质激素和免疫抑制药物，但是有临床试验和回顾性研究表明激素或免疫抑制剂并不能改善肺纤维化患者的预后[14]，而且长期使用这两种药物可能会带来副作用。

3.1.1 秋水仙碱秋水仙碱能够抑制纤维化、减少肝脏胶原纤维的形成、减轻肝纤维化、改善肝功能，并且可以防止肺间质纤维化的发展[15]。根据指南2002[3]，秋水仙碱一般不单独使用，口服0.6 mg/d耐受性良好。骨髓造血功能不全，严重心脏病、肾功能不全及胃肠道疾患者慎用。根据相关文献[16]不良反应、存活率等分析，发现泼尼松联合秋水仙碱的治疗方案比泼尼松联合免疫抑制剂或单独给予泼尼松有效而且副作用小，可用于治疗肺纤维化。Addrizzo-Harris DJ等[17]给予10例患者口服秋水仙碱0.6 mg，12周之后，发现患者呼吸困难指数下降，肺部CT扫描结果显示改善。目前我院未尝试应用该药治疗。

3.1.2 吡非尼酮吡非尼酮对转化生长因子（TGF）β和肿瘤坏死因子（TNF）α的活性有调节作用，在肺纤维化动物模型中，能抑制成纤维细胞增殖和胶原合成，减少细胞和组织的纤维化标记物。据美国胸科学会年会和《新英格兰医学杂志》发表的吡非尼酮胶囊最新临床研究结果显示[18]，综合两项Ⅲ期临床试验1 000多名患者的临床结果，服用吡非尼酮胶囊12个月后，具有延长无进展生存期，延缓FVC（肺功能主要指标）下降，降低死亡风险的作用。

研究发现高剂量吡非尼酮可减少肺活量或用力肺活量的下降及降低死亡率，但其余药物未显示有效的治疗结果[19]。根据日本吡非尼酮治疗IPF的多中心研究[20]及吡非尼酮药品说明书，按剂量递增原则，初始口服用量为200 mg，q8h治疗，以后每7天增加200 mg/次，最后将本品用量维持在每次600 mg（1 800 mg/日）。若出现明显胃肠道症状、光毒性、肝功能酶学指标的显著改变和体质量减轻等现象时，可根据临床症状减少用量或者停止用药，在症状减轻后，可再逐步增加给药量至每次400 mg（1 200 mg/日）[21]。因使用本药的患者会发生嗜睡、头晕等相关情况，告知患者不要驾车或者从事危险的机械操作。服用期间要进行定期的肝功能检查，勿服用葡萄柚汁，否则可干扰吡非尼酮的疗效。

监护案例：患者，女，65岁，临床诊断为 IPF，动脉氧分压数值为50.7 mmHg；肺活量为2.3 L。医嘱予口服吡非尼酮胶囊 200 mg，tid，泼尼松50 mg，qd，NAC 600 mg，bid；静脉滴注左氧氟沙星注射液0.5 g，qd。患者原肝功能正常，用药1周测定肝功能，丙氨酸氨基转移酶（ALT）50.8 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）49.1 U/L，动脉氧分压数值为57.6 mmHg；肺活量为2.9 L，肺部感染得到控制，并调整吡非尼酮胶囊剂量为400 mg，tid；用药2周再次测定肝功能，ALT 114.4 U/L↑，AST 98.7 U/L↑。药师分析：左氧氟沙星注射液是CYP1A2酶抑制剂，与吡非尼酮合用时，可导致吡非尼酮清除率显著降低，增加不良反应的发生[22]。建议停用左氧氟沙星，密切监测用药后肝功能变化。医师同意药师建议停用左氧氟沙星，并维持吡非尼酮胶囊剂量400 mg，tid的用量不变；用药3周后复查肝功能ALT 49.7 U/L，AST 49.1 U/L，恢复正常，动脉氧分压数值为63.9 mmHg；肺活量为3.4 L，并调整吡非尼酮胶囊剂量 600 mg，tid；用药4周患者动脉氧分压数值为70.7 mmHg；肺活量为3.8 L，患者不适得到缓解，肺功能得到明显改善。

3.2 免疫调节剂

重组人干扰素-γ（rhIFN-γ）属于 Th1细胞因子，能同时调节巨噬细胞和成纤维细胞的功能，抑制成纤维细胞增殖及胶原合成。动物实验表明，IFN-γ具有较强的抗纤维化作用，可防止和减轻肺纤维化[23]。

根据相关文献[24]，长期使用rhIFN-γ联合低剂量泼尼松龙可以提高或稳定激素耐受性IPF的肺功能。根据指南2011及药品说明书，rhIFN-γ使用前应先做皮肤试验，初始剂量为每天注射50万国际单位（IU），连续3～ 4天后，无明显不良反应，将剂量增到每天100万IU，第2个月开始改为隔天注射150～200万IU，总疗程3个月。

监护案例：患者，男，59岁，2013年 6月做支气管镜检查，诊断为“肺纤维化”，但未住院系统治疗。今出现胸痛及夜间阵发性呼吸困难，不可平卧，动脉氧分压数值为55.3 mmHg；肺活量为3.1 L，予吸氧及rhIFN-γ100万IU，iv，qd；联合口服泼尼松50 mg/d及NAC 600 mg，bid。用药第2天，患者出现发热，头痛，体温38.3℃。药师分析可能是rhIFN-γ引起的不良反应，考虑患者耐受情况，建议调整rhIFN-γ50万IU/d，im，无不良反应后再调回原剂量。医师接受建议，调整用药后第1天，患者无发热，有轻微头痛，可耐受，患者胸痛减轻，夜间阵发性呼吸困难次数减少，动脉氧分压数值为60.9 mmHg；肺活量为3.8 L。调整用药第5天，动脉氧分压数值为65.9 mmHg；肺活量为4.2 L，医师根据患者情况调整rhIFN-γ100万IU/d，im。调整后用药10天患者未发生不良反应，期间患者呼吸困难及胸痛减轻，夜间可平卧，动脉氧分压数值为70.3 mmHg；肺活量为4.9 L，肺功能得到改善。

4 中成药

现阶段间质性肺炎的西医治疗以激素及免疫抑制剂为主，副作用大，近年来中医中药在研究治疗该病过程中发挥了很大的优势，从病因病机出发，运用活血化瘀、益气养阴、清热化痰等治疗方法，丹参、川芎嗪等中药结合西药激素等治疗本病，可提高生存率[25]。 静脉应用时，应单独使用中药注射剂，避免配伍禁忌及热原反应。特别是对第一次用药者，一定要再次询问过敏史，注意控制滴注速度，尤其是一些有扩血管作用的药物，对输液速度的要求更加严格。

5 讨论

目前间质性肺炎的治疗没有一个令人满意的方法，临床主要治疗药物为激素和免疫抑制剂，还包括抗氧化、抗纤维化、免疫调节、抗凝、中成药等对症治疗。临床药师从多方面探讨药学监护特点，为患者提供合理用药方案，可降低药物相互作用和不良反应发生率，提高用药依从性，改善重症患者的愈后，树立患者治疗的信心。

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Critical Points of Pharmaceutical Care for Patients with Interstitial Pneumonia in Our Hospital

Huang Huiming（Pharmacy Department of The People’s Hospital of TCM of Longzhou County,Guangxi Chongzuo 532400,China）

Immunosuppressive drugs including glucocorticoids，azathioprine and cyclophospham ide,etc are the main drugs used for the treatment of interstitial pneumonia.According to the pathophysiological conditions of patients,antioxidant and anticoagulant are used for symptomatic and supporting treatment,and anti-pulmonary fibrosis is used for complication treatment.In this paper,the critical points of pharmaceutical care to the patients w ith interstitial pneumonia were explored including medicine characters，usage and dosage,adverse reaction，drug interactions and notice of medication,etc.so as to provide a reasonable proposal for clinical medication and ensure the safety and effectiveness of drug use.

Interstitial Pneumonia；Pulmonary Fibrosis；Rational Drug Use；Pharmaceutical Care

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.02.012

2014-11-12）

黄惠明，女，主管药师。研究方向：医院药学管理及临床合理用药。E-mail：920724690@qq.com